基因測序技術為科學家探索長壽的奧秘提供了強大的技術支持，長壽相關基因的研究也逐漸明朗。已有研究表明，基因在長壽中起著非常重要的作用，長壽研究不再是僅僅與壽命有關的研究，而是涉及衰老及相關疾病的跨領域綜合研究項目。
隨著研究的深入，越來越多的長壽基因被發現，如APOE、Klotho、FOXO3和Sirtuin蛋白家族，科學家還發現部分基因會通過合作產生長壽效應，如P53、CCR5和ФНО。其中最著名也是研究最多的就是Sirtuin蛋白家族。Sirtuin蛋白家族是一類從酵母到人類高度保守的去乙酰化酶，並與壽命長短相關。除釀酒酵母外，在小鼠等哺乳動物體內，科學家已經發現了7個Sir2的同源基因，即SIRT1至SIRT7。
圖：中國科學家利用CRISPR/Cas9技術構建SIRT6全身敲除的食蟹猴模型
8月23日，長壽基因研究領域傳來好消息，世界首例特定長壽基因敲除的食蟹猴模型成功構建！國際頂級學術期刊Nature發表了這一最新研究成果，來自中國的科學家首次實現長壽基因SIRT6在非人靈長類動物中的全身敲除。文章題為“SIRT6 deficiency results in developmental retardation in cynomolgus monkeys”。
該研究由中國科學院生物物理研究所劉光慧研究員、中國科學院動物研究所李偉研究員和胡寶洋研究員共同指導完成，並得到了周琪院士的支持與指導。合作團隊經過3年的不懈努力，利用CRISPR/Cas9基因編輯技術成功構建了首例SIRT6全身敲除食蟹猴模型。
圖：a：野生型食蟹猴（左）和SIRT6 - / - 食蟹猴（右）照片。 比例尺為5釐米。b：野生型和SIRT6 - / - 食蟹猴的分娩體重
據研究報道，該研究團隊共製備了98個食蟹猴受精卵， 共有48個發育、形態正常的基因敲除胚胎被移植到12只代孕猴子宮內。研究中，共有4只代孕猴成功受孕，其中3只完成約165天的懷孕週期，每隻代孕猴均產下一隻小母猴。另一隻在懷孕中期流產了一隻公猴。
經數據分析，研究人員發現，雖然小食蟹猴為足月出生，但這些SIRT6敲除食蟹猴出生時體型明顯偏小，體重也比野生型新生猴子輕約3.5倍，相當於2-4個月胎齡野生型食蟹猴的體重和大小。令人意外的是，SIRT6敲除食蟹猴在出生數小時後就死亡，並且未出現衰老加速等症狀，而此前的SIRT6敲除小鼠則表現出壽命縮短，衰老加速。
在進一步分析中，研究人員發現，新生SIRT6敲除食蟹猴在產前發育階段出現了嚴重的發育遲緩現象。與新生野生型食蟹猴相比，SIRT6敲除食蟹猴的腦更小，大腦和小腦半球的皮質層更薄，相當於野生型食蟹猴胎兒的發育狀態。此外，新生SIRT6敲除食蟹猴的腦及多種器官組織，均表現出明顯的胚胎期未成熟的細胞和分子特徵。
圖：SIRT6缺失導致lncRNA H19表達上調，最終延緩腦神經發育。
研究發現，SIRT6缺陷可轉錄激活長非編碼RNA H19（發育抑制因子），引起神經前體細胞中H19表達的異常上調，還會導致H19印跡控制區的組蛋白高度乙酰化，以及CTCF富集，使神經元分化延遲，最終導致腦發育遲緩。在人類幹細胞模型研究中，研究團隊已經證實，SIRT6缺乏同樣可阻滯人類神經幹細胞向神經元的分化。
在眾多長壽基因中，SIRT6一直被科學家奉為經典長壽基因。與其他長壽基因相比，SIRT6在衰老和壽命調控中的重要作用更加“誘人”。此前研究也表明，過量表達SIRT6能夠延長雄性小鼠的壽命。
儘管科學家已經在小鼠等動物中成功構建SIRT6敲除模型，研究人員可以利用這些動物模型進行藥物篩選和評價研究。但想要使SIRT6成為對人類有用的長壽基因，還需要在靈長類動物中構建模型，才能為人類衰老以及相關疾病的防治研究提供更好的參考和借鑑。但由於基因編輯技術等原因的限制，SIRT6基因在靈長類動物或人類體內的編輯一直沒有成功。
李偉研究員表示，在體內實現高效的特定基因敲除難度非常大，尤其還要實現全身敲除，更是難上加難。這需要在胚胎髮育早期運用高效的基因編輯技術，徹底敲除SIRT6，以保證其發育的胚胎體內不含SIRT6。該研究首次結合非人靈長類動物模型、人類幹細胞模型及基因編輯技術，揭示了可調控靈長類動物產前發育的關鍵分子開關，為研究人類產前發育遲緩研究提供了重要的模型體系。此外，該研究還首次揭示了靈長類動物與齧齒類動物在衰老調節通路方面的差異，為開展人類發育和衰老相關疾病研究奠定了基礎。
值得注意的是，該研究得到的意外結果，即SIRT6的缺失會導致胚胎髮育不良，並出現早夭，顛覆了人們對長壽基因的傳統認知。這一研究發現表明，SIRT6參與調節非人類靈長類動物的發育，可為深入瞭解人類胚胎子宮內發育遲緩而導致流產或新生兒死亡的分子機制提供理論支持，為人類圍產期死亡綜合徵的研究提供參考。
早在2016年1月，劉光慧研究團隊就與北京大學湯富酬實驗室等研究團隊合作，在Cell Research雜誌發表了SIRT6基因的相關研究成果，首次揭示SIRT6可協同轉錄因子NRF2，共同激活抗氧化基因的表達，並參與人類幹細胞穩態維持的新機制。
人類的生命由基因主宰，同樣生命的長短也會受到基因的影響。隨著社會的進步與科學技術的發展，人們對於長壽有了科學的認識。相信隨著科學家對長壽基因的研究與認識，將不僅僅侷限在長壽上，而是更多的為人類健康和疾病研究做出貢獻。
SIRT6 deficiency results in developmental retardation in cynomolgus monkeys
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