一、概述
朊毒體病（prion disease），又稱傳染性海綿狀腦病（transmissible spongiform encephalopathies），是一組可以累及人和動物的致死性中樞神經系統變性疾病。它是一種分子構象病，由正常朊蛋白（PrPc）結構改變形成的異常朊蛋白（PrPSc）在神經元內沉積所致。人類朊毒體病包括：克雅病（Creutzfeldt-Jakob病，簡稱CJD）、Gerstmann-Straussler Scheinker病（GSS綜合徵）、庫魯病（kuru）、及致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia，FFI）。
最常見的人類朊毒體病為CJD，它包括以下三種類型：散發性、遺傳性和獲得性。散發性CJD（sCJD）最為多見，約佔總髮病率的85-90%，發病率為每年1-1.5人/百萬。家族性/遺傳性朊毒體病（fCJD/gCJD）約佔10%。獲得性CJD包括新變異型克雅病（variant CJD，vCJD）和醫源性克雅病（iatrogenic CJD，iCJD），約佔克雅病的2-5%。朊毒體病根據獲得病原體的途徑不同又可分為兩類：內源性感染，包括fCJD/gCJD、GSS和FFI；外源性感染，包括Kuru、sCJD、iCJD和vCJD。無論哪種類型，都具有共同的神經病理改變，即神經元空泡變性、缺失，神經膠質增生，澱粉樣蛋白沉積及腦海綿狀改變等。同時具備散發性、遺傳性及獲得性致使朊毒體病成為一種奇怪的疾病。年老、創傷、應急或某些環境因素等使神經元中朊蛋白髮生構象改變形成PrPSc，可能與散發性朊毒體病有關。遺傳性朊毒體病是由於朊蛋白基因（Prion protein gene, PRNP）突變所致。獲得性朊毒體病可通過攝入汙染的食物或醫源性途徑而感染，後者包括器官移植（角膜、脊髓、硬腦膜），垂體來源激素（生長激素、促性腺激素）的應用，接觸汙染的手術器械或輸血及血製品等。
二、朊蛋白性質及構象改變
PrPc為單體、可溶、富含a-螺旋的胞膜糖蛋白，其幾乎在機體所有組織表達，但mRNA在中樞神經系統表達活性最高，在脾臟和肝臟的表達活性是大腦皮質的1/20，在肺的表達活性是大腦皮質的1/10，在腎和腎上腺的表達活性是大腦皮質的1/5。也可見於血細胞、血小板及腸道細胞等，能夠被蛋白酶或去汙劑降解。PrPc的生理功能尚不明確，可能與突觸信號傳導及銅離子轉運有關。PrPSc為PrPc發生構象改變後形成的，分子內富含b-片層結構，不可溶且不能被蛋白酶或去汙劑降解，易在細胞內形成澱粉樣沉積。通過對PrPc 與PrPSc的生化特性研究發現二者氨基酸序列完全相同，區別就在於空間結構不同。眾所周知，蛋白質的空間結構是在翻譯後的修飾過程中通過肽鏈的摺疊產生的。因此，PrPSc的出現極有可能是PrPc 發生錯誤摺疊造成的。已知有很多因素會導致朊蛋白（PrP） 摺疊異常，而且摺疊過程的任何一步受到干擾都有可能造成PrP異常。在遺傳性朊毒體病中可由PrPc基因突變使關鍵位點氨基酸發生改變，造成PrP 摺疊錯誤，引起空間結構改變，形成PrPSc 。年老、應急、紫外線及某些藥物等也可引起PrP 空間構象改變，這些均可能與散發性朊毒體病的發生有關。在獲得性朊毒體病中，PrPSc扮演著病原體的角色。對於不具核酸結構的朊蛋白如何具有傳染性對生物學家來說是個極大的困惑。目前認為PrPSc傳染過程可能是：少量PrPSc與細胞PrPc結合後，以PrPSc為模板，使PrPc發生明顯構象改變而轉變為PrPSc，從而PrPSc大量擴增，最終使PrPc全部轉變成不溶性的PrPSc，腦組織形成澱粉樣斑塊直至死亡。
三、發病機制與病理
1.PrPSc與朊毒體病
目前普遍認為，PrPSc在神經元內形成澱粉樣沉積與朊毒體病的發生有關，但PrPSc沉積物形成是否為朊毒體病發病機制的關鍵因素則尚不清楚。研究發現：1）把PrPSc接種至去除PRNP的小鼠，雖然PrPSc在胞質沉積並形成不溶性聚集物，但不產生神經毒性，說明PrPSc本身無神經毒性。2）具有部分PRNP（缺少蛋白進入內質網所需的信號肽序列）的轉基因鼠，表達高水平變異的PrP，引起小腦顆粒層神經元大量丟失。3）過度表達野生型PrP的轉基因鼠隨著年齡增大自發產生神經退行性病變。4）過度表達PrP但尚沒有出現症狀的轉基因鼠在PRNP沉默後可阻斷PrPc形成PrPSc，可預防神經變性症狀的發生。5）感染PrPSc的小鼠腦組織中PrPSc的水平與神經症狀的嚴重程度不相關。以上現象均說明PrPSc誘導的神經變性改變並非單純由PrPSc在胞內的沉積引起，在無PrPSc條件下，PrPc本身亦可致病。故有學者提出這樣一種假說：神經退行性變不以PrPSc沉積作為初始事件，而由異常的PrPc在胞質積聚引起，所以PrPSc致神經毒性的關鍵因素似為首先出現胞質形式的PrPc。胞質中PrPc可由於突變、摺疊異常、生成過多或轉運障礙等代謝改變或泛素蛋白酶體系統（UPS）功能障礙引起，其中UPS功能障礙使PrPc在胞內持續堆積。某些情況下，外源性的PrPSc可激發PrPc在胞內堆積，使PrPc發生構象改變形成PrPSc。
2.UPS與朊毒體病
UPS是細胞內一個重要的質量控制體系，其介導的蛋白降解過程相當複雜而精細，對細胞的分化、發育、轉錄、週期調節等多種生理過程起重要作用。此外，UPS能選擇性地識別並降解胞內摺疊異常或損傷的蛋白質，保護細胞免受這些蛋白堆積所造成的損傷。在UPS發揮功能時，底物蛋白通過共價鍵與泛素分子鏈結合，帶有泛素的蛋白則可被26S蛋白酶體複合物識別並將之降解。近年來UPS在神經變性疾病中的作用受到了重視，認為UPS功能異常可能為朊蛋白導致神經退行性變的一個胞內機制。有研究發現，UPS功能障礙可引起PrPSc在胞內積聚，進而導致神經元凋亡，而朊毒體病中產生的異常蛋白PrPSc反過來又可抑制UPS的功能。
UPS功能障礙可引起PrPSc在胞內積聚：朊蛋白受UPS蛋白質量控制體系調節，通常在內質網摺疊異常的朊蛋白會被逆轉運到胞質並將其降解，故在胞質中通常檢測不到朊蛋白。在人神經母細胞瘤細胞進行的體外研究表明，用蛋白酶體抑制劑將蛋白酶體的活性抑制後將引起內源性朊蛋白在胞質堆積，而PrPc在沉積的過程中可發生構象改變形成PrPSc。PrPSc惡性增殖使沉積物無法被UPS逆轉，導致PrPSc最終在胞內大量沉積。
胞內異常朊蛋白可以抑制UPS的功能：Kristiansen等研究發現，感染了PrPSc後的神經元及成神經瘤細胞內的蛋白酶體降解活性下降。20S蛋白酶體的中空桶狀結構內有6個活性位點，Kristiansen等用每個位點的特異性多肽底物與蛋白酶體作用，發現PrPSc感染後的神經元內的蛋白酶體活性均下降。而且，發現神經元胞質中出現PrPSc。神經元的清除能力下降，但當胞內朊蛋白構象恢復正常後，神經元也就恢復了對蛋白的降解能力。PrPSc對UPS的抑制是通過抑制20S蛋白酶體b亞基的催化功能來實現的，老鼠體內也證實了朊毒體病神經變性損傷與蛋白酶體功能下降之間具有直接相關性。目前尚不清楚多大體積的PrPSc聚集物才能抑制蛋白酶體對多肽的降解功能。目前認為位於蛋白酶體19S調節亞單位上的ATP酶環可能為PrPSc寡聚物的結合位點。正常情況下，要降解的目標蛋白首先和ATP酶結合，由ATP酶將其摺疊結構展開，然後再易位到20S蛋白酶體。然而，PrPSc異常穩定，其摺疊結構不能被ATP酶打開，且PrPSc形成的顆粒聚集體體積太大，不能通過ATP酶環以及更窄的20S蛋白酶體的門控通道。它就像個粘性軟木塞一樣，與19S調節亞基結合後阻礙了其他蛋白底物進入20S蛋白酶體進行降解。這一朊毒體病的形成機制也待進一步闡明。
3.病理
朊毒體病變主要集中在中樞神經系統。CJD的病理形態學特點主要為腦組織的海綿樣變，澱粉樣斑塊形成，神經元變性、減少或丟失及反應性星形膠質細胞增生。其中海綿樣變為最常見最具特徵性的病理改變，遍佈整個腦及脊髓內的灰質結構，主要累及大腦皮層、基底節、丘腦及小腦皮層，其中大腦皮層最為明顯。病程較長的患者上述結構內可見明顯的神經元丟失及反應性星形膠質細胞增生。PrP免疫組化可發現灰質內廣泛的PrP沉積，主要分佈在大腦皮層、基底節、丘腦及小腦。
vCJD的病理學特點與CJD有明顯不同，有大量瀰漫性PrP澱粉樣斑塊形成，斑塊周圍圍繞一圈海綿樣變暈。海綿樣變及星形膠質細胞增生主要發生在基底節，另外還有明顯的丘腦膠質細胞增生及小腦分子層的融合性海綿樣變。
對於FFI，通常在前腹側、中背側丘腦核以及下橄欖核有大量神經元丟失，與星形膠質細胞以及小膠質細胞的活化有關。小腦大量浦肯野細胞丟失，與顆粒細胞層的軸突水腫有關。神經纖維網的海綿狀改變可能缺如，或只在海馬旁區出現。也可沒有異常的PrPSc，或只在海綿狀改變區域可見。FFI相關朊蛋白在腦內較少沉積。
fCJD的病理表現為腦內可見較大量異常朊蛋白（21kDa）的沉積，在頂葉、額葉較枕葉、紋狀體及小腦多見。
GSS綜合徵典型的病理表現為小腦大量的多中心PrP澱粉樣斑塊形成。通常沒有海綿狀改變。
四、流行病學
1.sCJD
CJD最早於1920s初報道。最常見的sCJD發病率無性別差異，多於60-69歲發病。全年均可發病，無季節差異。典型的臨床表現為進行性痴呆，伴視覺和小腦功能障礙，肌陣攣，錐體系及錐體外系症狀，無動性緘默等。sCJD病程較短，根據CJD國際監測網絡提供的數據，自1993年至2013年，年死亡率在增加。不同地區該病生存期及年死亡率有一定差別，法國和瑞士年死亡率最高（分別為1.51人/百萬和1.72人/百萬）。中國sCJD患者中位生存期為7.1月（範圍：1月-23.3月），78.5%的患者在發病1年內死亡。
2.遺傳性朊毒體病
編碼朊蛋白的基因PRNP位於人類染色體20p12，目前40餘種PRNP基因突變被證實與遺傳性朊毒體病有關，包括fCJD/gCJD，GSS和FFI。但有些患者無相關疾病家族史。PRNP基因突變發生率在地域及人種之間分佈不同。對於fCJD/gCJD，在歐洲高加索人、北美及澳大利亞最常見的三種PRNP突變為E200K，V210I和D178N/129V。在斯洛伐克和瑞士僅有E200K突變gCJD病例報道。根據歐洲CJD監測數據，意大利人群V210I突變發生率顯著高於其他十個國家。在中國最常見的突變類型為T188K和E200K。引起GSS綜合徵的PRNP基因變異在高加索人及東亞人群也顯著不同。最常見的突變類型為P102L，而P105L只見於東亞人群，A117V僅在高加索人中有報道。最近研究表明，N-端八個氨基酸（LGGLGGYV）的插入突變可能與GSS發病有關。 FFI與PRNP D178N變異以及129位基因型有關，其發病率亦有地區和種族差異，在歐洲某些地區較為顯著，如在西班牙和德國FFI發病率分別佔遺傳性朊毒體病的56.8%和25%。在漢族人群，FFI也是最常見的遺傳性朊毒體病。遺傳性朊毒體病發病較sCJD早，gCJD發病年齡為30-55歲，GSS為40-60歲，FFI為20-72歲。點突變引起的gCJD雖較sCJD死亡為早，但病程長短無差異。八肽重複插入突變引起的GSS和FFI病程較長。
除了疾病相關的基因突變，單核苷酸的多態性與朊毒體病易感性有關，包括129位和219位密碼子。在東亞，絕大多數（92-94%）為蛋氨酸純合子（M129M），在高加索人中佔32-45%。129位雜合子（MV）是高加索人發生sCJD的高危因素。所有的vCJD基因特點為M129M純合子。另外，129位密碼子多態性對朊毒體病的臨床表現及神經病理學特點也有影響。例如，在D178N突變人群，129位密碼子多態性決定了疾病類型：M129M導致FFI，M129V引起gCJD。
3.iCJD
1974年，因接受來自CJD患者屍體角膜移植而發生的iCJD被首次報道。之後又有關於腦內腦電圖針、外科手術器材，以及促性腺激素的使用引起感染的報道。據報道，人類iCJD流行主要與兩種途徑有關：屍體硬腦膜移植和肌肉注射受汙染的垂體來源的生長激素和促性腺激素。自1987年硬腦膜移植相關iCJD被報道以來，目前共有228例病例被報道。幾乎2/3發生在日本，還有一些歐洲國家。226例生長激素相關的iCJD被報道，多數來自法國（119例）。硬腦膜移植相關的iCJD臨床病理特點與sCJD相似。潛伏期1.3-30年。生長激素相關的iCJD臨床表現與Kuru病類似，潛伏期為5-42年。
4.vCJD
1996年英國首次報道10例vCJD。截止2015年4月，共有229例vCJD病例報道，來自7個歐洲國家（包括英國、法國、西班牙、愛爾蘭、荷蘭、意大利和葡萄牙）和5個非歐洲國家（美國、加拿大、沙特阿拉伯、日本和中國臺灣）。其中多數發生於英國（177例），其次為法國。血液傳播引起vCJD也有報道。M129V基因型對vCJD不易感。
五、臨床表現
1.多樣性
朊毒體病是一類侵犯人類和動物中樞神經系統的人畜共患性疾病。目前已知的動物朊毒體病有6種，包括羊瘙癢病、傳染性水貂腦病、馬騾和麋鹿的慢性消耗病、貓海綿狀腦病、捕獲的野生反芻動物海綿狀腦病和牛海綿狀腦病。人的海綿狀腦病有4種，包括克雅病（含新變異型克雅病）、GSS綜合徵、庫魯病和致死性家族性失眠症。發病可由散發、遺傳及獲得引起，臨床表現也不完全一致。
2.臨床亞型
動物實驗中觀察到，擁有相同基因的小鼠感染PrPSc後臨床表現不一致；散發性克雅病及致死性家族性失眠症患者都存在睡眠障礙，但前者缺少海馬病變，而後者海馬神經元大量缺失。以上現象說明朊毒體感染可導致不同的臨床表現，包括疾病潛伏期，臨床症狀及體徵，大腦受損區域等。這可能是由於朊毒體具有不同的分子型所致，有不同的摺疊和聚集方式，且可沉積於腦中不同部位而導致不同的臨床亞型。Gambetti等將PrPSc分為1型和2型，該二型的不同點為經蛋白酶K處理後分別在82位和97位氨基酸處斷裂，分別產生21KDa和19KDa不同的蛋白酶抗性核心片斷。
根據朊蛋白129位單倍體型（蛋氨酸M或纈氨酸V）及蛋白酶抗性片斷大小乃將散發性克雅病分為六型：MM1、MM2、MV1、MV2、VV1、VV2。其中MM1及MV1亞型為典型的克雅病，約佔70%。臨床表現為老年發病、快速進展的痴呆，較早出現肌陣攣及視覺障礙（包括皮質性盲），腦電圖出現週期性尖波（PSW），病程近4個月。而MV2和VV2亞型表現為非典型的疾病過程，病程較長（6-18個月），較早出現共濟失調，有典型的錐體外系症狀，痴呆出現較晚，週期性尖波（PSW）缺如。VV1型為少見的散發性朊毒體病，患者發病年齡輕，比其他朊毒體病發病年齡小20歲，大多為男性。
3.CJD臨床表現
CJD發病年齡多為40～80歲，平均65歲，30歲以下者很少見。本病潛伏期長，可超過10年，病程3～12個月。典型臨床表現為伴有肌陣攣的快速進展的痴呆。早期患者有乏力，注意力不集中，失眠，抑鬱不安，記憶困難等，部分患者還伴有頭痛、眩暈、視力模糊或小腦性共濟失調。隨病程進展，患者出現明顯的記憶障礙，伴有認知障礙及人格改變，最後發展成為痴呆。多數患者出現肌陣攣。有的患者出現多動或癲癇發作，輕偏癱，視力障礙，小腦性共濟失調，肌強直，腱反射亢進和Babinski徵陽性。腦電圖呈現特徵性的週期性尖銳複合波。晚期患者呈現尿便失禁，無動性緘默或去皮質強直，85％於發病後1年內死亡。
4.vCJD臨床表現
與典型CJD相比，vCJD具有一些特有的臨床表現：首先，發病年齡較早，平均29歲，病程較長，平均14個月；其次，較常見的早期症狀為精神異常及感覺症狀，如抑鬱和焦慮等，小腦性共濟失調出現較早，不自主運動常見；最後，腦電圖無週期性複合波表現。
5.遺傳性朊毒體病臨床表現
不同的PRNP突變可引起不同的朊毒體疾病，所有這些突變為常染色體顯性遺傳。已報道的PRNP突變包括：點突變、多點突變、提前終止突變以及PRNP 氮端八肽片段的重複插入或刪除突變。該組疾病包括家族性CJD（familial CJD，fCJD）、GSS綜合徵以及家族性致死性失眠症（FFI）。然而，超過半數的fCJD沒有相關疾病家族史，目前多用“遺傳性朊毒體病”（genetic CJD，gCJD）來代替“fCJD”。gCJD是指單一的CJD疾病，被定義為PRNP D178N 突變聯合129位等位基因為VV型。
gCJD/fCJD往往發病較早（30-70歲），表現為記憶力減退、思維混亂、肌陣攣和共濟失調。某些PRNP突變（例如V210I或E200K）起病表現可有不同。隨年齡增長，疾病外顯率上升。如果基因突變攜帶者活到80歲，則100%發病。然而，70歲的攜帶者發病率則大大降低。與sCJD類似，gCJD/fCJD的臨床病理表型也與129位等位基因的M/V多態性有關，如E200K突變攜帶者。在八肽重複插入（OPRI）突變攜帶者，PRNP 129位M/M基因型較M/V基因型發病早。
PRNP基因D178N突變聯合129位蛋氨酸表型被定義為FFI。然而，如果129位為纈氨酸則引起不同的病理表現，被稱為fCJD。FFI是世界範圍內最常見的遺傳性朊毒體疾病，通常開始表現為睡眠障礙，認知缺陷，空間定向障礙，幻覺，自主神經功能障礙，運動障礙，36-62歲發病，平均56歲。然而，目前許多研究表明，FFI患者可沒有失眠的症狀，與sCJD表現類似。病程與129位密碼子的多態性有關，一般為6-72月，MM基因型平均為11月，而MV平均為23月。
GSS綜合徵可由多種不同的突變引起，包括102、105、 117密碼子變異，Y145終止突變，或八肽重複序列的插入變異。GSS綜合徵最常見的變異為102位密碼子脯氨酸到亮氨酸的變異（P102L）。40-60歲發病，70%的患者有相關家族史。臨床上最典型的表現為共濟失調，晚期可發生痴呆。病程1-7年。
六、實驗室檢查
1.腦脊液檢查
腦脊液蛋白濃度可能有輕微升高，但腦脊液常規和生化檢查無特殊意義。目前有多種生物標誌物可用於朊毒體病的輔助診斷，包括腦蛋白14-3-3、微管相關蛋白（Tau）、S-100、神經元特異性烯醇酶（NSE）、α-突觸核蛋白等。其中對於sCJD診斷敏感性較高的為14-3-3及Tau，為神經元損傷的非特異性生物標誌物。如14-3-3聯合另外一種標誌物（Tau、NSE或S100）檢測可提高敏感性。14-3-3蛋白檢測對於病程短、發病年齡大於40歲、朊蛋白基因129位為蛋氨酸純合子的敏感性較高，對1型克雅病敏感性比2型高，對典型的克雅病比非典型者高。故評價14-3-3蛋白檢測結果需要考慮到克雅病的臨床分型。Tau>1072pg/ml用於診斷sCJD的敏感性超過92%。α-突觸核蛋白>820 pg/mL 診斷sCJD的敏感性達到98%，特異性為97%。
有研究表明，腦脊液蛋白分析有助於鑑別sCJD的分子亞型。其中Tau蛋白、NSE和S100B在純合子（MM和VV）較雜合子（MV）高。MM1型患者腦脊液Tau 蛋白和NSE蛋白較MM2型為高，磷酸化Tau（p-tau）/tau比值較低。S100B和NSE水平在VV2患者較VV1亞型高。如果已知129位密碼子的基因分型，則腦脊液蛋白分析有助於鑑別PrPsc的分型。在MM亞型，tau 蛋白>5800 pg/ml、 NSE >62 ng/ml和/或p-tau/tau比值 <0.01提示為MM1亞型。在VV亞型，NSE>40 ng/ml 和S100B>9 ng/ml提示VV2亞型。對於MV亞型，p-tau/tau >0.015對於鑑別診斷MV2亞型的敏感度和特異度為70%。
2.PrPSc檢測
免疫組化可直接顯示腦、淋巴網狀組織等處PrPSc的存在，具有較好的確診價值。研究表明，免疫組化技術可以在闌尾和扁桃體活檢標本中檢測到PrPSc，能夠生前診斷vCJD。免疫印跡法簡便、快速，不受組織自溶的影響，能在病理學結果陰性或不確定的情況下檢出PrPSc。酶聯免疫吸附試驗用單克隆抗體檢測組織或體液中是否存在PrPSc，特異性和靈敏性分別達到了100%和97.9%。構象免疫分析技術是一種新技術，通過檢測空間構象的不同來區別致病和非致病的朊毒體。
體外錯誤蛋白複製體系的建立是檢測PrPSc方法的重要革新，包括蛋白錯誤摺疊循環擴增法（protein misfolding cyclic amplification，PMCA）和實時震動誘導轉化（real-time quaking-induced conversion，RT-QuIC）技術等，概念上類似PCR擴增。PMCA是在體外將組織勻漿或生物體液與過量的PrPc孵育，如有PrPSc存在，則會以之為模板，誘導PrPc變構為PrPSc並形成不溶性凝聚物。凝聚物經超聲作用後可產生多個小片段結構單位，這些小單位可繼續作為底物形成新PrPSc的模板，最終形成大量的PrPSc。RT-QuIC原理與PMCA相似，區別在於：PMCA基於聲波降解法，前者基於朊蛋白種子誘導的重組朊蛋白底物錯誤摺疊和聚集，可被交替循環的振動和靜息過程加速，最終在熒光板讀出信號；前者可用於檢測人腦組織和腦脊液中微量的PrPSc ，後者可用於檢測腦組織、腦脊液、血、尿液、口腔分泌物、脾和肝臟中的PrPSc；RT-QuIC採用96孔板一次可同時檢測96份標本；PMCA採用腦組織勻漿作為PrPc底物來源，RT-QuIC採用重組的PrPc作為底物，從而避免了潛在的交叉汙染。
3.尿液檢測
Connie Luk等研究發現，檢測尿液中疾病相關的PrP對於診斷朊蛋白疾病的特異性達到100%，診斷sCJD的敏感性為40%，然而用於診斷vCJD的敏感性較低。該研究是採用酶聯免疫吸附試驗及化學發光法等用anti-PrP檢測尿液中存在的異常摺疊的PrP。尿液檢測為非創傷性檢查，可以對大規模人群進行快速篩查，在分子水平上進行診斷。
4.影像學檢查
彌散加權顯像（DWI）是診斷sCJD最敏感的MRI序列，影像學檢查可表現為MRI DWI和FLAIR序列尾狀核和殼核以及大腦皮質的信號改變。影像學異常可出現於臨床症狀出現之前。有病例報道稱一例最終由腦活檢證實的sCJD患者在臨床症狀出現前14月即有頭顱影像學的改變，起初表現為大腦一側顳葉和枕葉異常，之後進展為累及所有腦葉的皮質帶狀徵。隨著疾病進展，MRI DWI序列顯示基底節信號強度增加。
5.其他
腦電圖出現特徵性週期性尖銳複合波；組織病理學檢查可發現腦組織呈海綿狀改變；電鏡檢查發現異常腦纖維（即瘙癢症相關纖維）存在；從患者外周血白細胞提取DNA來對PrP進行分子遺傳學分析，可以診斷遺傳性朊毒體病。
七、診斷與鑑別診斷
根據診斷依據的不同，臨床CJD分為：肯定CJD，擬診CJD及可疑CJD。肯定的CJD只能通過屍檢或腦活檢神經病理學檢查發現腦組織海綿狀變和PrPsc做出。擬診CJD需具有2年內進行性發展的痴呆及特徵性的腦電圖週期性同步放電改變（或腦蛋白檢測陽性），並至少具有以下4項中的2項：肌陣攣、視覺或小腦障礙、錐體系或錐體外系功能障礙、無動性緘默。可疑CJD可以沒有或者有不典型腦電圖改變，其他標準與擬診CJD相同。
vCJD診斷標準如下：
I．A：進展性神經精神症狀(包括抑鬱、焦慮、感情淡漠、戒斷症狀和妄想)；B：病程>6個月；C：常規檢查不提示其他診斷；D：沒有潛在醫源性暴露的歷史。
Ⅱ．A：早期精神症狀；B：頑固性痛覺症狀；C：共濟失調；D：肌陣攣、舞蹈病、肌張力障礙；E：痴呆。
Ⅲ．A：腦電圖沒有散發性CJD的典型表現：週期性三相複合波，每秒1次(或沒有腦電圖檢查)；B：雙側丘腦後結節核磁共振呈高信號成像。具備I A和神經病理發現海綿狀改變和致病性朊蛋白過量沉積，伴全腦紅色空斑變性者為確診的vCJD；具備I和Ⅱ中的4條，以及同時具備Ⅲ中的A、B為高度可疑vCJD但不能確診；具備I和Ⅱ中的4條，以及具備Ⅲ中A為可疑vCJD。
診斷遺傳性朊毒體病需要依賴PRNP基因突變檢測、進展的神經精神異常表現以及腦組織檢查來確定。常用於sCJD的診斷方法，包括腦脊液14-3-3蛋白、RT-QuIC、MRI等，用於診斷遺傳性朊毒體病的敏感性較低。
需要與其他蛋白錯誤摺疊的疾病進行鑑別。蛋白錯誤摺疊不僅發生於朊毒體病。在人類，阿爾茲海默病、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性脊髓側索硬化症的發病也與蛋白的錯誤摺疊與增殖有關。朊毒體病與上述疾病最明顯的區別為具有傳染性。診斷朊毒體病時應與上述疾病進行鑑別。另外，其他尚需鑑別的疾病包括：進行性核上麻痺、橄欖橋小腦萎縮、腦囊蟲病、肌陣攣性癲癇等。
迄今，朊毒體病尚缺乏特效治療，主要措施為對症支持治療。從理論上講，有許多潛在的靶點可用於研發疫苗或治療藥物。包括：阻止PrPc向PrPSc轉變，減少外周組織和腦澱粉樣PrP的沉積，減少腦的炎症反應，以及促進神經元癒合等。
小分子作為治療藥物 有研究表明，多硫酸化聚糖通過抑制朊毒體受體層黏連蛋白（LPR/LR）依賴的PrPSc與靶細胞的結合從而抑制朊毒體的複製。用反義RNA敲除LPR/LR也顯示了治療效果。
戊聚糖多硫酸酯（PPS） 是一種大的多聚糖分子，可以競爭結合內源性的硫酸肝素蛋白聚糖，後者為PrP與細胞表面結合的輔助受體。PPS不能通過血腦屏障，動物實驗顯示直接注射PPS至老鼠腦室可以延長生存期。對於人類，尚沒有確定一個安全有效的劑量。
免疫療法
目前關於免疫治療的研究主要集中在三個方面：抗體疫苗，樹突狀細胞疫苗和過繼轉移朊蛋白特異的CD4淋巴細胞。抗體疫苗以疾病特異的抗原表位為靶點，該抗原表位只在錯誤摺疊的PrPSc上有表達。裝載有抗原的樹突狀細胞疫苗可以避免產生免疫耐受，刺激CD4細胞產生免疫反應。過繼轉移CD4細胞可以產生適應性免疫反應。動物實驗顯示，朊毒體單克隆抗體ICSM18及ICSM35能抑制朊毒體複製。接受ICSM18 及ICSM35被動免疫治療的小鼠健康生長達500天以上，且未出現自身免疫反應的副作用；而對照組未接受單克隆抗體治療小鼠的平均存活期僅為197天左右。研究表明，二者與PrPC 有高親和力，通過識別PrP的抗原決定簇即第146～159位氨基酸（該序列在朊毒體複製中起重要作用），防止PrPC進入複製狀態。但它們僅在朊毒體複製開始及PrPSc積聚高峰期進行治療效果顯著，出現臨床症狀後治療不佳，這可能是因為抗體不能有效通過血腦屏障所致。另外，Gln168、Gln172、Thr215及Gln219抗原表位被取代也可阻止朊毒體的複製。研究發現，用作疫苗的沙門菌經基因修飾後與瘙癢病朊毒體結合製成朊毒體疫苗免疫小鼠可保護其免受朊毒體攻擊。
其他
抗病毒藥物阿糖胞苷、阿糖腺苷及干擾素等均被試用過，但顯效甚微。實驗發現，具有三環結構和中間一個芳香族側鏈的丫啶和酚噻嗪及其一些衍生物，如抗瘧疾藥阿的平及抗精神病藥氯丙嗪，可阻止PrPC向PrPSc轉化。但人體試驗療效欠佳。鑑於朊蛋白構象改變時可能經過一個三元絡合物的過度形式（PrPC/PrPSc /輔助分子），因此可以設計藥物識別此絡合物，阻止蛋白質之間的相互作用。但目前尚不知此輔助分子的成分。
朊毒體病的發病機制、疾病特點、診斷和防治等方面的研究尚有諸多問題亟待解決。如：PrPSc是否為朊毒體病發病機制中的關鍵因素？PrPSc是導致朊毒體病的罪魁禍首還是神經退行性變的一種終末產物？PrPSc與UPS之間的因果關係不明，究竟哪一個在先？免疫系統為何不能識別與正常蛋白質具有相同序列但構象不同的朊毒體? 朊毒體感染為何會導致不同的臨床表現？相信隨著研究的不斷深入，上述問題將逐步得到解決，人類最終會攻克朊毒體病難關，並且蛋白質複製理論的研究也將給分子生物學理論帶來新的突破。
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