一、概述
朊毒体病（prion disease），又称传染性海绵状脑病（transmissible spongiform encephalopathies），是一组可以累及人和动物的致死性中枢神经系统变性疾病。它是一种分子构象病，由正常朊蛋白（PrPc）结构改变形成的异常朊蛋白（PrPSc）在神经元内沉积所致。人类朊毒体病包括：克雅病（Creutzfeldt-Jakob病，简称CJD）、Gerstmann-Straussler Scheinker病（GSS综合征）、库鲁病（kuru）、及致死性家族性失眠症（fatal familial insomnia，FFI）。
最常见的人类朊毒体病为CJD，它包括以下三种类型：散发性、遗传性和获得性。散发性CJD（sCJD）最为多见，约占总发病率的85-90%，发病率为每年1-1.5人/百万。家族性/遗传性朊毒体病（fCJD/gCJD）约占10%。获得性CJD包括新变异型克雅病（variant CJD，vCJD）和医源性克雅病（iatrogenic CJD，iCJD），约占克雅病的2-5%。朊毒体病根据获得病原体的途径不同又可分为两类：内源性感染，包括fCJD/gCJD、GSS和FFI；外源性感染，包括Kuru、sCJD、iCJD和vCJD。无论哪种类型，都具有共同的神经病理改变，即神经元空泡变性、缺失，神经胶质增生，淀粉样蛋白沉积及脑海绵状改变等。同时具备散发性、遗传性及获得性致使朊毒体病成为一种奇怪的疾病。年老、创伤、应急或某些环境因素等使神经元中朊蛋白发生构象改变形成PrPSc，可能与散发性朊毒体病有关。遗传性朊毒体病是由于朊蛋白基因（Prion protein gene, PRNP）突变所致。获得性朊毒体病可通过摄入污染的食物或医源性途径而感染，后者包括器官移植（角膜、脊髓、硬脑膜），垂体来源激素（生长激素、促性腺激素）的应用，接触污染的手术器械或输血及血制品等。
二、朊蛋白性质及构象改变
PrPc为单体、可溶、富含a-螺旋的胞膜糖蛋白，其几乎在机体所有组织表达，但mRNA在中枢神经系统表达活性最高，在脾脏和肝脏的表达活性是大脑皮质的1/20，在肺的表达活性是大脑皮质的1/10，在肾和肾上腺的表达活性是大脑皮质的1/5。也可见于血细胞、血小板及肠道细胞等，能够被蛋白酶或去污剂降解。PrPc的生理功能尚不明确，可能与突触信号传导及铜离子转运有关。PrPSc为PrPc发生构象改变后形成的，分子内富含b-片层结构，不可溶且不能被蛋白酶或去污剂降解，易在细胞内形成淀粉样沉积。通过对PrPc 与PrPSc的生化特性研究发现二者氨基酸序列完全相同，区别就在于空间结构不同。众所周知，蛋白质的空间结构是在翻译后的修饰过程中通过肽链的折叠产生的。因此，PrPSc的出现极有可能是PrPc 发生错误折叠造成的。已知有很多因素会导致朊蛋白（PrP） 折叠异常，而且折叠过程的任何一步受到干扰都有可能造成PrP异常。在遗传性朊毒体病中可由PrPc基因突变使关键位点氨基酸发生改变，造成PrP 折叠错误，引起空间结构改变，形成PrPSc 。年老、应急、紫外线及某些药物等也可引起PrP 空间构象改变，这些均可能与散发性朊毒体病的发生有关。在获得性朊毒体病中，PrPSc扮演着病原体的角色。对于不具核酸结构的朊蛋白如何具有传染性对生物学家来说是个极大的困惑。目前认为PrPSc传染过程可能是：少量PrPSc与细胞PrPc结合后，以PrPSc为模板，使PrPc发生明显构象改变而转变为PrPSc，从而PrPSc大量扩增，最终使PrPc全部转变成不溶性的PrPSc，脑组织形成淀粉样斑块直至死亡。
三、发病机制与病理
1.PrPSc与朊毒体病
目前普遍认为，PrPSc在神经元内形成淀粉样沉积与朊毒体病的发生有关，但PrPSc沉积物形成是否为朊毒体病发病机制的关键因素则尚不清楚。研究发现：1）把PrPSc接种至去除PRNP的小鼠，虽然PrPSc在胞质沉积并形成不溶性聚集物，但不产生神经毒性，说明PrPSc本身无神经毒性。2）具有部分PRNP（缺少蛋白进入内质网所需的信号肽序列）的转基因鼠，表达高水平变异的PrP，引起小脑颗粒层神经元大量丢失。3）过度表达野生型PrP的转基因鼠随着年龄增大自发产生神经退行性病变。4）过度表达PrP但尚没有出现症状的转基因鼠在PRNP沉默后可阻断PrPc形成PrPSc，可预防神经变性症状的发生。5）感染PrPSc的小鼠脑组织中PrPSc的水平与神经症状的严重程度不相关。以上现象均说明PrPSc诱导的神经变性改变并非单纯由PrPSc在胞内的沉积引起，在无PrPSc条件下，PrPc本身亦可致病。故有学者提出这样一种假说：神经退行性变不以PrPSc沉积作为初始事件，而由异常的PrPc在胞质积聚引起，所以PrPSc致神经毒性的关键因素似为首先出现胞质形式的PrPc。胞质中PrPc可由于突变、折叠异常、生成过多或转运障碍等代谢改变或泛素蛋白酶体系统（UPS）功能障碍引起，其中UPS功能障碍使PrPc在胞内持续堆积。某些情况下，外源性的PrPSc可激发PrPc在胞内堆积，使PrPc发生构象改变形成PrPSc。
2.UPS与朊毒体病
UPS是细胞内一个重要的质量控制体系，其介导的蛋白降解过程相当复杂而精细，对细胞的分化、发育、转录、周期调节等多种生理过程起重要作用。此外，UPS能选择性地识别并降解胞内折叠异常或损伤的蛋白质，保护细胞免受这些蛋白堆积所造成的损伤。在UPS发挥功能时，底物蛋白通过共价键与泛素分子链结合，带有泛素的蛋白则可被26S蛋白酶体复合物识别并将之降解。近年来UPS在神经变性疾病中的作用受到了重视，认为UPS功能异常可能为朊蛋白导致神经退行性变的一个胞内机制。有研究发现，UPS功能障碍可引起PrPSc在胞内积聚，进而导致神经元凋亡，而朊毒体病中产生的异常蛋白PrPSc反过来又可抑制UPS的功能。
UPS功能障碍可引起PrPSc在胞内积聚：朊蛋白受UPS蛋白质量控制体系调节，通常在内质网折叠异常的朊蛋白会被逆转运到胞质并将其降解，故在胞质中通常检测不到朊蛋白。在人神经母细胞瘤细胞进行的体外研究表明，用蛋白酶体抑制剂将蛋白酶体的活性抑制后将引起内源性朊蛋白在胞质堆积，而PrPc在沉积的过程中可发生构象改变形成PrPSc。PrPSc恶性增殖使沉积物无法被UPS逆转，导致PrPSc最终在胞内大量沉积。
胞内异常朊蛋白可以抑制UPS的功能：Kristiansen等研究发现，感染了PrPSc后的神经元及成神经瘤细胞内的蛋白酶体降解活性下降。20S蛋白酶体的中空桶状结构内有6个活性位点，Kristiansen等用每个位点的特异性多肽底物与蛋白酶体作用，发现PrPSc感染后的神经元内的蛋白酶体活性均下降。而且，发现神经元胞质中出现PrPSc。神经元的清除能力下降，但当胞内朊蛋白构象恢复正常后，神经元也就恢复了对蛋白的降解能力。PrPSc对UPS的抑制是通过抑制20S蛋白酶体b亚基的催化功能来实现的，老鼠体内也证实了朊毒体病神经变性损伤与蛋白酶体功能下降之间具有直接相关性。目前尚不清楚多大体积的PrPSc聚集物才能抑制蛋白酶体对多肽的降解功能。目前认为位于蛋白酶体19S调节亚单位上的ATP酶环可能为PrPSc寡聚物的结合位点。正常情况下，要降解的目标蛋白首先和ATP酶结合，由ATP酶将其折叠结构展开，然后再易位到20S蛋白酶体。然而，PrPSc异常稳定，其折叠结构不能被ATP酶打开，且PrPSc形成的颗粒聚集体体积太大，不能通过ATP酶环以及更窄的20S蛋白酶体的门控通道。它就像个粘性软木塞一样，与19S调节亚基结合后阻碍了其他蛋白底物进入20S蛋白酶体进行降解。这一朊毒体病的形成机制也待进一步阐明。
3.病理
朊毒体病变主要集中在中枢神经系统。CJD的病理形态学特点主要为脑组织的海绵样变，淀粉样斑块形成，神经元变性、减少或丢失及反应性星形胶质细胞增生。其中海绵样变为最常见最具特征性的病理改变，遍布整个脑及脊髓内的灰质结构，主要累及大脑皮层、基底节、丘脑及小脑皮层，其中大脑皮层最为明显。病程较长的患者上述结构内可见明显的神经元丢失及反应性星形胶质细胞增生。PrP免疫组化可发现灰质内广泛的PrP沉积，主要分布在大脑皮层、基底节、丘脑及小脑。
vCJD的病理学特点与CJD有明显不同，有大量弥漫性PrP淀粉样斑块形成，斑块周围围绕一圈海绵样变晕。海绵样变及星形胶质细胞增生主要发生在基底节，另外还有明显的丘脑胶质细胞增生及小脑分子层的融合性海绵样变。
对于FFI，通常在前腹侧、中背侧丘脑核以及下橄榄核有大量神经元丢失，与星形胶质细胞以及小胶质细胞的活化有关。小脑大量浦肯野细胞丢失，与颗粒细胞层的轴突水肿有关。神经纤维网的海绵状改变可能缺如，或只在海马旁区出现。也可没有异常的PrPSc，或只在海绵状改变区域可见。FFI相关朊蛋白在脑内较少沉积。
fCJD的病理表现为脑内可见较大量异常朊蛋白（21kDa）的沉积，在顶叶、额叶较枕叶、纹状体及小脑多见。
GSS综合征典型的病理表现为小脑大量的多中心PrP淀粉样斑块形成。通常没有海绵状改变。
四、流行病学
1.sCJD
CJD最早于1920s初报道。最常见的sCJD发病率无性别差异，多于60-69岁发病。全年均可发病，无季节差异。典型的临床表现为进行性痴呆，伴视觉和小脑功能障碍，肌阵挛，锥体系及锥体外系症状，无动性缄默等。sCJD病程较短，根据CJD国际监测网络提供的数据，自1993年至2013年，年死亡率在增加。不同地区该病生存期及年死亡率有一定差别，法国和瑞士年死亡率最高（分别为1.51人/百万和1.72人/百万）。中国sCJD患者中位生存期为7.1月（范围：1月-23.3月），78.5%的患者在发病1年内死亡。
2.遗传性朊毒体病
编码朊蛋白的基因PRNP位于人类染色体20p12，目前40余种PRNP基因突变被证实与遗传性朊毒体病有关，包括fCJD/gCJD，GSS和FFI。但有些患者无相关疾病家族史。PRNP基因突变发生率在地域及人种之间分布不同。对于fCJD/gCJD，在欧洲高加索人、北美及澳大利亚最常见的三种PRNP突变为E200K，V210I和D178N/129V。在斯洛伐克和瑞士仅有E200K突变gCJD病例报道。根据欧洲CJD监测数据，意大利人群V210I突变发生率显著高于其他十个国家。在中国最常见的突变类型为T188K和E200K。引起GSS综合征的PRNP基因变异在高加索人及东亚人群也显著不同。最常见的突变类型为P102L，而P105L只见于东亚人群，A117V仅在高加索人中有报道。最近研究表明，N-端八个氨基酸（LGGLGGYV）的插入突变可能与GSS发病有关。 FFI与PRNP D178N变异以及129位基因型有关，其发病率亦有地区和种族差异，在欧洲某些地区较为显著，如在西班牙和德国FFI发病率分别占遗传性朊毒体病的56.8%和25%。在汉族人群，FFI也是最常见的遗传性朊毒体病。遗传性朊毒体病发病较sCJD早，gCJD发病年龄为30-55岁，GSS为40-60岁，FFI为20-72岁。点突变引起的gCJD虽较sCJD死亡为早，但病程长短无差异。八肽重复插入突变引起的GSS和FFI病程较长。
除了疾病相关的基因突变，单核苷酸的多态性与朊毒体病易感性有关，包括129位和219位密码子。在东亚，绝大多数（92-94%）为蛋氨酸纯合子（M129M），在高加索人中占32-45%。129位杂合子（MV）是高加索人发生sCJD的高危因素。所有的vCJD基因特点为M129M纯合子。另外，129位密码子多态性对朊毒体病的临床表现及神经病理学特点也有影响。例如，在D178N突变人群，129位密码子多态性决定了疾病类型：M129M导致FFI，M129V引起gCJD。
3.iCJD
1974年，因接受来自CJD患者尸体角膜移植而发生的iCJD被首次报道。之后又有关于脑内脑电图针、外科手术器材，以及促性腺激素的使用引起感染的报道。据报道，人类iCJD流行主要与两种途径有关：尸体硬脑膜移植和肌肉注射受污染的垂体来源的生长激素和促性腺激素。自1987年硬脑膜移植相关iCJD被报道以来，目前共有228例病例被报道。几乎2/3发生在日本，还有一些欧洲国家。226例生长激素相关的iCJD被报道，多数来自法国（119例）。硬脑膜移植相关的iCJD临床病理特点与sCJD相似。潜伏期1.3-30年。生长激素相关的iCJD临床表现与Kuru病类似，潜伏期为5-42年。
4.vCJD
1996年英国首次报道10例vCJD。截止2015年4月，共有229例vCJD病例报道，来自7个欧洲国家（包括英国、法国、西班牙、爱尔兰、荷兰、意大利和葡萄牙）和5个非欧洲国家（美国、加拿大、沙特阿拉伯、日本和中国台湾）。其中多数发生于英国（177例），其次为法国。血液传播引起vCJD也有报道。M129V基因型对vCJD不易感。
五、临床表现
1.多样性
朊毒体病是一类侵犯人类和动物中枢神经系统的人畜共患性疾病。目前已知的动物朊毒体病有6种，包括羊瘙痒病、传染性水貂脑病、马骡和麋鹿的慢性消耗病、猫海绵状脑病、捕获的野生反刍动物海绵状脑病和牛海绵状脑病。人的海绵状脑病有4种，包括克雅病（含新变异型克雅病）、GSS综合征、库鲁病和致死性家族性失眠症。发病可由散发、遗传及获得引起，临床表现也不完全一致。
2.临床亚型
动物实验中观察到，拥有相同基因的小鼠感染PrPSc后临床表现不一致；散发性克雅病及致死性家族性失眠症患者都存在睡眠障碍，但前者缺少海马病变，而后者海马神经元大量缺失。以上现象说明朊毒体感染可导致不同的临床表现，包括疾病潜伏期，临床症状及体征，大脑受损区域等。这可能是由于朊毒体具有不同的分子型所致，有不同的折叠和聚集方式，且可沉积于脑中不同部位而导致不同的临床亚型。Gambetti等将PrPSc分为1型和2型，该二型的不同点为经蛋白酶K处理后分别在82位和97位氨基酸处断裂，分别产生21KDa和19KDa不同的蛋白酶抗性核心片断。
根据朊蛋白129位单倍体型（蛋氨酸M或缬氨酸V）及蛋白酶抗性片断大小乃将散发性克雅病分为六型：MM1、MM2、MV1、MV2、VV1、VV2。其中MM1及MV1亚型为典型的克雅病，约占70%。临床表现为老年发病、快速进展的痴呆，较早出现肌阵挛及视觉障碍（包括皮质性盲），脑电图出现周期性尖波（PSW），病程近4个月。而MV2和VV2亚型表现为非典型的疾病过程，病程较长（6-18个月），较早出现共济失调，有典型的锥体外系症状，痴呆出现较晚，周期性尖波（PSW）缺如。VV1型为少见的散发性朊毒体病，患者发病年龄轻，比其他朊毒体病发病年龄小20岁，大多为男性。
3.CJD临床表现
CJD发病年龄多为40～80岁，平均65岁，30岁以下者很少见。本病潜伏期长，可超过10年，病程3～12个月。典型临床表现为伴有肌阵挛的快速进展的痴呆。早期患者有乏力，注意力不集中，失眠，抑郁不安，记忆困难等，部分患者还伴有头痛、眩晕、视力模糊或小脑性共济失调。随病程进展，患者出现明显的记忆障碍，伴有认知障碍及人格改变，最后发展成为痴呆。多数患者出现肌阵挛。有的患者出现多动或癫痫发作，轻偏瘫，视力障碍，小脑性共济失调，肌强直，腱反射亢进和Babinski征阳性。脑电图呈现特征性的周期性尖锐复合波。晚期患者呈现尿便失禁，无动性缄默或去皮质强直，85％于发病后1年内死亡。
4.vCJD临床表现
与典型CJD相比，vCJD具有一些特有的临床表现：首先，发病年龄较早，平均29岁，病程较长，平均14个月；其次，较常见的早期症状为精神异常及感觉症状，如抑郁和焦虑等，小脑性共济失调出现较早，不自主运动常见；最后，脑电图无周期性复合波表现。
5.遗传性朊毒体病临床表现
不同的PRNP突变可引起不同的朊毒体疾病，所有这些突变为常染色体显性遗传。已报道的PRNP突变包括：点突变、多点突变、提前终止突变以及PRNP 氮端八肽片段的重复插入或删除突变。该组疾病包括家族性CJD（familial CJD，fCJD）、GSS综合征以及家族性致死性失眠症（FFI）。然而，超过半数的fCJD没有相关疾病家族史，目前多用“遗传性朊毒体病”（genetic CJD，gCJD）来代替“fCJD”。gCJD是指单一的CJD疾病，被定义为PRNP D178N 突变联合129位等位基因为VV型。
gCJD/fCJD往往发病较早（30-70岁），表现为记忆力减退、思维混乱、肌阵挛和共济失调。某些PRNP突变（例如V210I或E200K）起病表现可有不同。随年龄增长，疾病外显率上升。如果基因突变携带者活到80岁，则100%发病。然而，70岁的携带者发病率则大大降低。与sCJD类似，gCJD/fCJD的临床病理表型也与129位等位基因的M/V多态性有关，如E200K突变携带者。在八肽重复插入（OPRI）突变携带者，PRNP 129位M/M基因型较M/V基因型发病早。
PRNP基因D178N突变联合129位蛋氨酸表型被定义为FFI。然而，如果129位为缬氨酸则引起不同的病理表现，被称为fCJD。FFI是世界范围内最常见的遗传性朊毒体疾病，通常开始表现为睡眠障碍，认知缺陷，空间定向障碍，幻觉，自主神经功能障碍，运动障碍，36-62岁发病，平均56岁。然而，目前许多研究表明，FFI患者可没有失眠的症状，与sCJD表现类似。病程与129位密码子的多态性有关，一般为6-72月，MM基因型平均为11月，而MV平均为23月。
GSS综合征可由多种不同的突变引起，包括102、105、 117密码子变异，Y145终止突变，或八肽重复序列的插入变异。GSS综合征最常见的变异为102位密码子脯氨酸到亮氨酸的变异（P102L）。40-60岁发病，70%的患者有相关家族史。临床上最典型的表现为共济失调，晚期可发生痴呆。病程1-7年。
六、实验室检查
1.脑脊液检查
脑脊液蛋白浓度可能有轻微升高，但脑脊液常规和生化检查无特殊意义。目前有多种生物标志物可用于朊毒体病的辅助诊断，包括脑蛋白14-3-3、微管相关蛋白（Tau）、S-100、神经元特异性烯醇酶（NSE）、α-突触核蛋白等。其中对于sCJD诊断敏感性较高的为14-3-3及Tau，为神经元损伤的非特异性生物标志物。如14-3-3联合另外一种标志物（Tau、NSE或S100）检测可提高敏感性。14-3-3蛋白检测对于病程短、发病年龄大于40岁、朊蛋白基因129位为蛋氨酸纯合子的敏感性较高，对1型克雅病敏感性比2型高，对典型的克雅病比非典型者高。故评价14-3-3蛋白检测结果需要考虑到克雅病的临床分型。Tau>1072pg/ml用于诊断sCJD的敏感性超过92%。α-突触核蛋白>820 pg/mL 诊断sCJD的敏感性达到98%，特异性为97%。
有研究表明，脑脊液蛋白分析有助于鉴别sCJD的分子亚型。其中Tau蛋白、NSE和S100B在纯合子（MM和VV）较杂合子（MV）高。MM1型患者脑脊液Tau 蛋白和NSE蛋白较MM2型为高，磷酸化Tau（p-tau）/tau比值较低。S100B和NSE水平在VV2患者较VV1亚型高。如果已知129位密码子的基因分型，则脑脊液蛋白分析有助于鉴别PrPsc的分型。在MM亚型，tau 蛋白>5800 pg/ml、 NSE >62 ng/ml和/或p-tau/tau比值 <0.01提示为MM1亚型。在VV亚型，NSE>40 ng/ml 和S100B>9 ng/ml提示VV2亚型。对于MV亚型，p-tau/tau >0.015对于鉴别诊断MV2亚型的敏感度和特异度为70%。
2.PrPSc检测
免疫组化可直接显示脑、淋巴网状组织等处PrPSc的存在，具有较好的确诊价值。研究表明，免疫组化技术可以在阑尾和扁桃体活检标本中检测到PrPSc，能够生前诊断vCJD。免疫印迹法简便、快速，不受组织自溶的影响，能在病理学结果阴性或不确定的情况下检出PrPSc。酶联免疫吸附试验用单克隆抗体检测组织或体液中是否存在PrPSc，特异性和灵敏性分别达到了100%和97.9%。构象免疫分析技术是一种新技术，通过检测空间构象的不同来区别致病和非致病的朊毒体。
体外错误蛋白复制体系的建立是检测PrPSc方法的重要革新，包括蛋白错误折叠循环扩增法（protein misfolding cyclic amplification，PMCA）和实时震动诱导转化（real-time quaking-induced conversion，RT-QuIC）技术等，概念上类似PCR扩增。PMCA是在体外将组织匀浆或生物体液与过量的PrPc孵育，如有PrPSc存在，则会以之为模板，诱导PrPc变构为PrPSc并形成不溶性凝聚物。凝聚物经超声作用后可产生多个小片段结构单位，这些小单位可继续作为底物形成新PrPSc的模板，最终形成大量的PrPSc。RT-QuIC原理与PMCA相似，区别在于：PMCA基于声波降解法，前者基于朊蛋白种子诱导的重组朊蛋白底物错误折叠和聚集，可被交替循环的振动和静息过程加速，最终在荧光板读出信号；前者可用于检测人脑组织和脑脊液中微量的PrPSc ，后者可用于检测脑组织、脑脊液、血、尿液、口腔分泌物、脾和肝脏中的PrPSc；RT-QuIC采用96孔板一次可同时检测96份标本；PMCA采用脑组织匀浆作为PrPc底物来源，RT-QuIC采用重组的PrPc作为底物，从而避免了潜在的交叉污染。
3.尿液检测
Connie Luk等研究发现，检测尿液中疾病相关的PrP对于诊断朊蛋白疾病的特异性达到100%，诊断sCJD的敏感性为40%，然而用于诊断vCJD的敏感性较低。该研究是采用酶联免疫吸附试验及化学发光法等用anti-PrP检测尿液中存在的异常折叠的PrP。尿液检测为非创伤性检查，可以对大规模人群进行快速筛查，在分子水平上进行诊断。
4.影像学检查
弥散加权显像（DWI）是诊断sCJD最敏感的MRI序列，影像学检查可表现为MRI DWI和FLAIR序列尾状核和壳核以及大脑皮质的信号改变。影像学异常可出现于临床症状出现之前。有病例报道称一例最终由脑活检证实的sCJD患者在临床症状出现前14月即有头颅影像学的改变，起初表现为大脑一侧颞叶和枕叶异常，之后进展为累及所有脑叶的皮质带状征。随着疾病进展，MRI DWI序列显示基底节信号强度增加。
5.其他
脑电图出现特征性周期性尖锐复合波；组织病理学检查可发现脑组织呈海绵状改变；电镜检查发现异常脑纤维（即瘙痒症相关纤维）存在；从患者外周血白细胞提取DNA来对PrP进行分子遗传学分析，可以诊断遗传性朊毒体病。
七、诊断与鉴别诊断
根据诊断依据的不同，临床CJD分为：肯定CJD，拟诊CJD及可疑CJD。肯定的CJD只能通过尸检或脑活检神经病理学检查发现脑组织海绵状变和PrPsc做出。拟诊CJD需具有2年内进行性发展的痴呆及特征性的脑电图周期性同步放电改变（或脑蛋白检测阳性），并至少具有以下4项中的2项：肌阵挛、视觉或小脑障碍、锥体系或锥体外系功能障碍、无动性缄默。可疑CJD可以没有或者有不典型脑电图改变，其他标准与拟诊CJD相同。
vCJD诊断标准如下：
I．A：进展性神经精神症状(包括抑郁、焦虑、感情淡漠、戒断症状和妄想)；B：病程>6个月；C：常规检查不提示其他诊断；D：没有潜在医源性暴露的历史。
Ⅱ．A：早期精神症状；B：顽固性痛觉症状；C：共济失调；D：肌阵挛、舞蹈病、肌张力障碍；E：痴呆。
Ⅲ．A：脑电图没有散发性CJD的典型表现：周期性三相复合波，每秒1次(或没有脑电图检查)；B：双侧丘脑后结节核磁共振呈高信号成像。具备I A和神经病理发现海绵状改变和致病性朊蛋白过量沉积，伴全脑红色空斑变性者为确诊的vCJD；具备I和Ⅱ中的4条，以及同时具备Ⅲ中的A、B为高度可疑vCJD但不能确诊；具备I和Ⅱ中的4条，以及具备Ⅲ中A为可疑vCJD。
诊断遗传性朊毒体病需要依赖PRNP基因突变检测、进展的神经精神异常表现以及脑组织检查来确定。常用于sCJD的诊断方法，包括脑脊液14-3-3蛋白、RT-QuIC、MRI等，用于诊断遗传性朊毒体病的敏感性较低。
需要与其他蛋白错误折叠的疾病进行鉴别。蛋白错误折叠不仅发生于朊毒体病。在人类，阿尔兹海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症的发病也与蛋白的错误折叠与增殖有关。朊毒体病与上述疾病最明显的区别为具有传染性。诊断朊毒体病时应与上述疾病进行鉴别。另外，其他尚需鉴别的疾病包括：进行性核上麻痹、橄榄桥小脑萎缩、脑囊虫病、肌阵挛性癫痫等。
迄今，朊毒体病尚缺乏特效治疗，主要措施为对症支持治疗。从理论上讲，有许多潜在的靶点可用于研发疫苗或治疗药物。包括：阻止PrPc向PrPSc转变，减少外周组织和脑淀粉样PrP的沉积，减少脑的炎症反应，以及促进神经元愈合等。
小分子作为治疗药物 有研究表明，多硫酸化聚糖通过抑制朊毒体受体层黏连蛋白（LPR/LR）依赖的PrPSc与靶细胞的结合从而抑制朊毒体的复制。用反义RNA敲除LPR/LR也显示了治疗效果。
戊聚糖多硫酸酯（PPS） 是一种大的多聚糖分子，可以竞争结合内源性的硫酸肝素蛋白聚糖，后者为PrP与细胞表面结合的辅助受体。PPS不能通过血脑屏障，动物实验显示直接注射PPS至老鼠脑室可以延长生存期。对于人类，尚没有确定一个安全有效的剂量。
免疫疗法
目前关于免疫治疗的研究主要集中在三个方面：抗体疫苗，树突状细胞疫苗和过继转移朊蛋白特异的CD4淋巴细胞。抗体疫苗以疾病特异的抗原表位为靶点，该抗原表位只在错误折叠的PrPSc上有表达。装载有抗原的树突状细胞疫苗可以避免产生免疫耐受，刺激CD4细胞产生免疫反应。过继转移CD4细胞可以产生适应性免疫反应。动物实验显示，朊毒体单克隆抗体ICSM18及ICSM35能抑制朊毒体复制。接受ICSM18 及ICSM35被动免疫治疗的小鼠健康生长达500天以上，且未出现自身免疫反应的副作用；而对照组未接受单克隆抗体治疗小鼠的平均存活期仅为197天左右。研究表明，二者与PrPC 有高亲和力，通过识别PrP的抗原决定簇即第146～159位氨基酸（该序列在朊毒体复制中起重要作用），防止PrPC进入复制状态。但它们仅在朊毒体复制开始及PrPSc积聚高峰期进行治疗效果显著，出现临床症状后治疗不佳，这可能是因为抗体不能有效通过血脑屏障所致。另外，Gln168、Gln172、Thr215及Gln219抗原表位被取代也可阻止朊毒体的复制。研究发现，用作疫苗的沙门菌经基因修饰后与瘙痒病朊毒体结合制成朊毒体疫苗免疫小鼠可保护其免受朊毒体攻击。
其他
抗病毒药物阿糖胞苷、阿糖腺苷及干扰素等均被试用过，但显效甚微。实验发现，具有三环结构和中间一个芳香族侧链的丫啶和酚噻嗪及其一些衍生物，如抗疟疾药阿的平及抗精神病药氯丙嗪，可阻止PrPC向PrPSc转化。但人体试验疗效欠佳。鉴于朊蛋白构象改变时可能经过一个三元络合物的过度形式（PrPC/PrPSc /辅助分子），因此可以设计药物识别此络合物，阻止蛋白质之间的相互作用。但目前尚不知此辅助分子的成分。
朊毒体病的发病机制、疾病特点、诊断和防治等方面的研究尚有诸多问题亟待解决。如：PrPSc是否为朊毒体病发病机制中的关键因素？PrPSc是导致朊毒体病的罪魁祸首还是神经退行性变的一种终末产物？PrPSc与UPS之间的因果关系不明，究竟哪一个在先？免疫系统为何不能识别与正常蛋白质具有相同序列但构象不同的朊毒体? 朊毒体感染为何会导致不同的临床表现？相信随着研究的不断深入，上述问题将逐步得到解决，人类最终会攻克朊毒体病难关，并且蛋白质复制理论的研究也将给分子生物学理论带来新的突破。
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