時代週報記者 章遇 發自深圳
作為國內醫藥出口的“排頭兵”，華海藥業（600521.SH）最近卻因產品問題而陷入一場“毒素門”風波。
事情始於7月6日晚間的一紙公告。
華海藥業披露，近期公司在纈沙坦原料藥生產工藝進行優化評估的過程中，在未知雜質項下，發現並檢定其中一未知雜質為亞硝基二甲胺（NDMA）。根據相關科學文獻中基於動物實驗的數據顯示，該雜質含有基因毒性。
與此同時，歐洲藥品管理局（EMA）正在對含有華海藥業纈沙坦原料藥的製劑進行審查。審查期間，歐盟多個國家政府亦相繼發佈了召回公告。
受此消息影響，華海藥業的股價應聲大跌，連續兩個交易日被砸至跌停，市值蒸發近60億元。
“發現情況後我們立即暫停了現有纈沙坦原料藥的生產和供應，主動向客戶和相關監管機構告知。出於防範風險的角度考慮，公司還決定主動召回在國內外上市的纈沙坦原料藥。”華海藥業副總裁兼董秘祝永華在接受時代週報記者採訪時回應表示，“這次事件對公司業績造成的影響目前尚無法準確評估。”
對於華海藥業“主動暴露”問題這一舉動，外界贊彈不一。而此次事件將對華海藥業造成多大影響，在相關監管結論出來之前尚無法評估。二級市場上，其股價自7月10日開始有所回升。
生產工藝疑雲
“我們是在對纈沙坦原料藥生產工藝進行優化評估時發現了一個疑似含基因毒性的雜質。後來公司展開了工藝調研，採用新的檢測技術，鑑定出是NDMA。”祝永華向時代週報記者表示。
華海藥業方面強調，此次事件系公司先檢測發現含基因毒性雜質，而後主動告知相關監管部門和客戶。
EMA在7月5日發佈的公告證實了這一說法，“目前正在審查含有浙江華海藥業股份有限公司的纈沙坦原料藥的製劑。審查是由於該公司在提供給歐洲市場的部分纈沙坦製劑的原料藥中意外發現一種亞硝基二甲胺的雜質後而展開的”。
“該雜質系纈沙坦生產工藝產生的固有雜質，含量極微，且就業內採用的相同生產工藝而言，具有共性。” 華海藥業在公告中稱。而“極微”含量究竟有多少，華海藥業卻未作任何披露。
據悉，7月5日前後，同為纈沙坦原料藥生產商的浙江天宇藥業、浙江新賽科藥業均收到了來自歐洲藥品質量管理局（EDQM）的郵件，要求自查纈沙坦產品中的NDMA雜質，限度暫定為0.3ppm。7月10日，天宇藥業和新賽科藥業雙雙發表聲明稱未檢出NDMA雜質。
而7月9日，正當華海藥業對此事件在網絡召開投資者說明會時，有投資者帶著質疑在另一同業對手寧波美諾華藥業的互動平臺詢問，美諾華的董秘當即作出回應。經自查公司的纈沙坦產品中無NDMA殘留，其歐洲主要製劑客戶自查結果亦無NDMA雜質殘留。
“不同企業不一定採用相同工藝。”祝永華對此解釋，“生產工藝是每家企業的商業秘密，我們並不知道其他企業採用何種工藝。”
一位接近華海藥業的業內人士告訴時代週報記者，華海藥業的纈沙坦原料藥曾在幾年前變更了新工藝，此次發現的NDMA雜質即為新工藝路線生產過程中產生的固有雜質。“這個工藝已經使用了幾年，歐洲也有部分纈沙坦原料藥廠商使用類似生產工藝，但目前只有華海檢測鑑定了這種雜質，跟檢測技術也有些關係。”
華海藥業方面亦承認曾改動生產工藝。“隨著公司檢測技術的提升，在這次優化評估過程中發現了這種雜質。但之前的工藝都是獲得相關國家註冊部門批准的。”
祝永華則向記者強調，公司纈沙坦原料藥均嚴格按照各供應所在國的GMP標準和註冊法規要求合規生產，“單個未知雜質含量”及“總未知雜質含量”一直符合國際註冊標準。
截至目前，各國的註冊法規對纈沙坦原料藥生產工藝中產生的NDMA雜質可接受控制限度尚未有標準出臺。也就是說，此次華海藥業纈沙坦原料藥中檢出NDMA雜質，實際上觸及了監管的空白。
華海藥業方面表示，目前公司正積極地與包括美國FDA在內的各國監管機構進行主動溝通，希望儘快能夠制定出原料藥中關於NDMA雜質可接受控制限度的行業標準。
同時，公司正在對現有生產工藝進行優化，新工藝能夠避免在生產過程中產生雜質NDMA。“我們需要申報新的工藝，獲得批准後再重新進行生產。這並不涉及註冊重大變更，產能也做好了準備安排，希望儘快恢復生產和全球供貨。”祝永華對時代週報記者說。
主動召回
據悉，目前華海藥業的纈沙坦原料藥主要銷往北美、歐洲、印度、俄羅斯、南美等市場。
接到華海藥業主動告知纈沙坦原料藥中檢出含NDMA基因毒性雜質的報告後，歐洲EMA第一時間啟動了纈沙坦產品的全面調查。
出於風險防範，EMA同步發佈了召回公告。目前，包括德國、意大利、芬蘭、奧地利等多個國家根據歐盟EMA的決議，正在召回含有華海藥業提供的纈沙坦原料藥的製劑。
另據媒體報道，諾華集團旗下的山德士亦因使用華海藥業提供的纈沙坦原料藥而正在召回已銷往22國的製劑產品。
時代週報記者瞭解到，EMA此次僅要求召回診所、藥店等渠道中的存貨，而未召回患者手中正在使用的藥品。
“此次檢出的NDMA雜質含量極微，對人體的影響還有待進一步評估確認，EMA這次只是預防性召回。”華海藥業文化宣傳部經理陳登在接受時代週報記者採訪時表示。
7月13日午間，華海藥業再次發佈公告稱，“經檢測，公司銷售的國內纈沙坦原料藥也存在NDMA雜質，從防範風險的角度考慮，公司決定主動召回在國內外上市的纈沙坦原料藥。”
“同時，公司已經告知國內使用華海藥業纈沙坦原料藥的客戶，提請他們對NDMA雜質的風險進行充分的評估，並及時制定相應的風險防控方案。”華海藥業在公告中指出，公司與國內相關客戶共同決定主動召回使用華海藥業纈沙坦原料藥生產的在國內上市的纈沙坦製劑產品。
資料顯示，纈沙坦系高血壓治療的一線用藥，原研企業為瑞士諾華公司。除原研企業外，全球纈沙坦原料藥的供應商包括華海藥業、浙江天宇藥業、江浙美諾華以及部分印度廠商。國內廠商佔據主要市場份額。
華海藥業是全球最大的普利類和沙坦類原料藥供應商，此次涉事的纈沙坦原料藥為其眾多原料藥產品中一個品種。
公司披露的數據顯示，2017年度該產品的銷售額為3.28億元，約佔其當年原料藥及中間體業務銷售收入的15.3%。其中，國內市場的銷售收入約為1396萬元。2018年1–6月，纈沙坦原料藥在國內市場預計銷售收入約1284萬元。
“目前公司主動暫停市場供應，等待各官方調查結果。本次事件有可能會涉及賠償要求。從直接損失的角度，公司可能面臨客戶退換貨的損失，以及製劑廠商因召回所要承擔的附帶責任。”華海藥業直言。
華海藥業還稱，當前正積極與客戶進行協商，根據客戶對其製劑召回的情形、製劑及原料藥的庫存量等作出有效的判斷，並根據與客戶簽訂的供應協議、質量協議和其他相關交易文件，協商解決方案，以將損失降到最低。
“我們正極積應對處理中。纈沙坦原料藥暫停發貨會對半年度原料藥銷售產生一定影響。具體對當期業績影響到什麼程度還需要進一步評估。”祝永華對時代週報記者說。
製劑出口或受影響
華海藥業是國內特色原料藥的龍頭，2003年在上交所上市。早在2004年，華海藥業便在美國設立子公司，開始籌劃製劑出口業務，是國內最早佈局製劑出口的企業。
2007年，華海藥業的製劑和原料藥生產廠區通過美國FDA認證。至今，其口服制劑生產線已獲得美國FDA、歐盟COS、澳大利亞TGA認證。
作為國內為數不多能夠進行大規模出口製劑至歐美市場的公司，華海藥業一直是較受市場關注的“小白馬”。財報數據顯示，2017年華海藥業實現營收50.2億元，同比增長22.21%；淨利潤6.39億元，較上年增長27.63%。
分產品來看，2017年其原料藥及中間體、製劑產品分別收入21.43億元、26.39億元，分別佔其主營業務收入的43.03%、52.99%。而分市場來看，去年華海藥業在國內和國外的銷售收入分別為19.52億元、30.3億元，佔主營業務收入的比重分別為39.18%、60.82%。
出口一直是其收入和利潤的主要來源。對於華海藥業來說，籌謀了十幾年的製劑出口業務是其從原料藥向製劑轉型的關鍵一步。資料顯示，截至2017年底，華海藥業已有48個製劑產品在美國上市銷售，同時有12個製劑產品在歐盟24個國家獲批上市。
美國無疑是其製劑出口的主要市場，估計在美國的製劑銷售收入已超過10億元。
據介紹，華海藥業的纈沙坦片及纈沙坦氫氯噻唪片分別於2015年9月、2016年5月獲得FDA批准在美國上市銷售。2017年度，華海藥業纈沙坦製劑產品在美國的銷售額為2043萬美元；2018上半年，其纈沙坦製劑預計銷售收入1100萬美元。
值得注意的是，截至目前，美國FDA方面尚未就這一事件進行任何表態。
7月15日晚間，華海藥業宣佈對在美國上市的使用華海纈沙坦原料藥的製劑產品從藥房層面進行主動召回，主動暫停美國市場供應或面臨賠償損失。
此次事件是否會給華海藥業的製劑出口蒙上陰影，是市場關注的另一個焦點。
“對單個產品有影響，對其他產品不會。由於工藝情況不同，除纈沙坦外，公司其他的產品不存在檢出基因毒性雜質的情況。”祝永華認為，“在這件事情的處理上，我們主動告知，主動與監管部門溝通。目前監管部門對我們的態度是比較好的”。
前述業內人士亦向時代週報記者表示，短期來看，華海藥業無疑受到一次性影響。“影響會不會更深遠，會不會影響製劑出口，在美國FDA的定論出來之前，還很難說。”
值得一提的是，就在今年6月份，華海藥業的纈沙坦片剛剛獲得中國藥監局的批准，系華海首個製劑出口轉報國內的品種，不過至今尚未在國內上市銷售。
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