KRAS應該是最難搞定的癌基因了。
它是科學家從人體內發現的第一個癌基因，36年過去了，科學家始終沒有找到對付它的辦法，於是給它冠以“
不能開發藥物的癌症靶點”的惡名[1]。以至於美國國立綜合癌症網絡（NCCN）臨床實踐指南只能無奈地指出：攜帶KRAS基因突變的癌症患者，就不建議使用分子靶向藥物了。
作為在癌症患者體內出現頻率最高的突變基因之一，無論如何科學家不能放過它。
近日，來自奧地利維也納醫科大學的Emilio Casanova團隊[2]和英國格拉斯哥大學的Daniel J. Murphy團隊[3]分別獨立證明，已經獲得FDA和CFDA上市批准，目前正在臨床上使用的一個第二代EGFR分子靶向藥物，可以有效抑制攜帶KRAS突變的非小細胞肺癌的發展。
更震撼的是，他們還揭示了背後的機制，有望顛覆我們對KRAS致癌過程的認知。他們的研究成果獲得頂級醫學期刊《科學轉化醫學》的封面推薦。
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在人體內發現的第一個癌基因，是個“老大難”
1982年，科學家從人膀胱癌細胞系中克隆到了第一個癌基因[4-6]，並很快確定這個癌基因是KRAS[7-9]。科學家發現，KRAS突變之所以能致癌，是因為第12位氨基酸從甘氨酸變成了纈氨酸這種變化，改變了KRAS蛋白質的結構並使其一直處於激活狀態[10-12]。
科學家在短短的1年時間內，就搞明白了KRAS突變致癌的原因。那一年，人類對癌症的認知又邁出了關鍵性的一步。
可讓人意外的是，眼看著第四個狗年也即將過去了，攜帶KRAS突變的癌症患者還是沒有特效藥可以用[13]。
Emilio Casanova
相較而言，幾乎與KRAS同一時間被發現的另一個癌基因EGFR[14]，醫生現在可以用三代抑制劑藥物輪番搞定它。
曾經有一段時間，科學家認為，作為KRAS的上游信號通路，EGFR和KRAS在致癌的過程中應該是穿一條褲子的。而且EGFR還處在KRAS的上游，從理論上講，對於KRAS突變而言，如果我們搞定給它發號施令的EGFR的話，即使它突變了，應該也是蹦躂不起來的。
所以在第一代EGFR抑制劑問世之後，很多科學家紛紛開展臨床研究，試圖突破KRAS突變的魔咒。
不幸的是，搞定了EGFR並不能讓KRAS老實下來，第一代靶向EGFR的靶向藥物erlotinib和gefitinib對KRAS突變無效[15-17]，幾十個臨床研究結果都是這樣[18]。
幾種常見癌種中KRAS基因突變的頻率
既然是這樣的話，科學家也沒啥好說的了，就認了吧。
為了避免後來人重蹈覆轍，他們還定了個教條，“靶向EGFR的藥物，對KRAS突變的癌症患者無效，它倆根本就沒有穿一條褲子，是獨立的”[19]。後來連NCCN指南也指出，對於攜帶KRAS基因突變的患者，各位醫生就不要給患者開EGFR抑制劑了。
定這個規矩，就是要告訴大家，別再折騰浪費研究經費和醫療資源了，好好針對KRAS研發藥物吧。
但是，實在是找不到啊。
事出反常必有妖
左到右：Herwig Moll（一作）, Emilio Casanova, Julian Mohrherr和Laura Wandruszka
直到2016年，出現了一線轉機。兩個研究團隊的研究發現，KRAS的不可逆抑制劑與erlotinib或gefitinib聯用，竟然顯示了那麼一點協同作用[20，21]。如此看來上游的EGFR信號受體對下游的KRAS的活性確實有影響。
注意到這個現象，維也納團隊趕緊找到了腫瘤相關的數據庫，分析了攜帶KRAS基因突變的癌組織與健康組織在基因表達組層面的差異。攜帶KRAS基因突變的肺腺癌組織與正常組織相比，ERBB家族基因（包括EGFR，也叫ERBB1；ERBB2；ERBB3；ERBB4）的表達顯著升高[22]，而且升高的程度與癌症的分期呈正相關，分期級別越高，ERBB表達越多。
實際上現在想這個問題還不是很困惑。最讓人困惑的在後面，研究人員發現敲除攜帶KRAS突變癌細胞的EGFR基因，癌細胞的生長變慢了，仔細分析原因，發現是突變後的KRAS蛋白活性降低了。這就說明啊，上游的EGFR信號，對突變的KRAS活性也是很重要的，它們應該還是穿著一條褲子。
EGFR、ERBB2、ERBB3對RAS蛋白的活性很重要
然後Emilio Casanova團隊又試了第一代EGFR的靶向藥物erlotinib、gefitinib，和第二代的afatinib。結果不管是在培養皿裡還是在PDX小鼠模型上，起作用的都是afatinib，而erlotinib和gefitinib沒有任何效果。
這個結果，真是讓研究人員哭笑不得。難道之前所有的人都是栽在了第一代EGFR抑制劑上。第二代能起效的原因是什麼呢？
afatinib與EGFR的酪氨酸激酶結構域（紅色）結合
他們回過頭仔細分析KRAS突變、EGFR被敲除的癌細胞，他們才發現，實際上在最開始的一段時間裡，癌細胞的生長速度是嚴重放緩的，但是過段時間之後就緩過勁兒了。仔細分析發現EGFR的近親ERBB2、ERBB3、ERBB4的表達飆升了。
原來是它們三個在短時間內替補了EGFR的功能。巧的是，作為第二代EGFR抑制劑，afatinib的作用範圍更廣泛，不僅可以抑制EGFR的活性，還可以抑制ERBB2、ERBB3、ERBB4的活性，把ERBB全家一鍋端了。
看來啊，之前科學家沒把EGFR的小兄弟們當回事兒，所以差點栽在這幫小崽子們身上，並錯過那些已經獲得臨床批准的藥物。
Daniel J. Murphy（前排左二）的團隊
攜帶KRAS突變患者的曙光
肺癌是所有癌症裡面的殺傷力最高的癌種之一，截止目前為止，對所有肺癌患者而言，一旦被確診，只有不到20%的人能再活5年[23]，即使是在發達的資本主義國家，肺癌的殺傷力也絲毫不減。
如果afatinib等廣泛的ERBB家族抑制劑，在後續的臨床研究中，仍舊錶現出如此優異的效果，無數的攜帶KRAS突變的患者將因此獲益。
希望檢測到KRAS突變的癌症患者不再絕望，醫生面對攜帶KRAS突變的患者也不再無奈。
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