有學者曾這樣說過，科學研究不是登頂珠峰，珠峰登頂之後，還得原路折回，而科學研究永遠走在探索、創新、突破、顛覆的路上。生物醫藥技術的發展之路更是崎嶇艱難，不斷在向前推進，而登頂之路總是遙不可及，大多數突破創新，都難以做到顛覆式躍進，一舉解決醫藥界普遍糾結的發展難題。
如小分子藥物存在了50多年後，大分子藥物於1982年如黑馬般殺出，但兩者仍然同生共存，各有優劣，無法替代。30多年之後，大分子藥物逐漸取得了優勢，但無法做到一統天下，難言絕對統治地位，偶有性能優異的小分子藥物出來，依然價值巨大。越來越多的研究機構發現，無論是小分子藥物的絕地反擊，還是大分子藥物的乘勝追擊，給藥技術都在其中起到了呼風喚雨、化腐朽為神奇的作用。而真正凸顯其價值的，則非功能強大的給藥載體莫屬。
為了梳理出關乎全球的製藥領域突破性革命方向，我們不妨從以下三個方面進行探討：
一、小分子藥物的發展、榮耀與創新優劣
小分子藥物主要是指分子量小於1000的有機化合藥物。1928年，英國細菌學家弗萊明首先發現了世界上第一種抗生素——青黴素，成為早期小分子藥物的突出代表，是療效顯著的抗菌藥品，在二戰中成為“救命神藥”。1945年，弗萊明、弗洛裡和錢恩也因“發現青黴素及其臨床效用”而榮獲了諾貝爾生理學、醫學獎。
小分子藥物在結構上具有良好的空間分散性，在化學性質上有良好的成藥性能和藥物代謝動力學性質，在藥物研發過程及其它藥物領域中表現出巨大優勢，小分子藥物研發一直受市場青睞。在上世紀70-80年代，隨著有機合成技術的突飛猛進，大量複雜、穩定、帶有雜環等原來很難合成的分子被設計出來，NMR（核磁共振）、LCMS（液質聯用）等檢測技術的進步也促使很多天然產物成功分離，大分子藥物得以橫空出世，並逐漸打破了小分子藥物一統天下的格局。
兩相比較，各有明顯優缺：小分子作為傳統藥物，可以口服，能夠進入細胞內作用於胞內靶點，但一般難以作用於蛋白相互作用；而大分子藥物，一般作用於細胞表面的靶點，抑制蛋白相互作用，特異性強，但一般不能口服，難以進入細胞內。二者在功能上互為補充，這也是大分子藥物作為新生勢力，仍然無法顛覆小分子藥物的存在的道理。事實上，到目前為止，小分子藥物市場佔比仍高於大分子藥物，但增長速度已現劣勢。在《藥企R&D年度回顧報告2017》中，小分子藥物的增長率只有4.2％，遠低於增長率高達15.1％的抗體藥，同時也低於藥品整體平均增長率。
棕色曲線：代表每年的新化學實體（小分子藥物）的數量；綠色曲線：代表每年新生物藥物實體（大分子藥物）的數量；紅色曲線：兩者總和。
至少在目前來說，小分子藥物作為大分子藥物的必要補充，仍將長期存在下去，並不能視之為“明日黃花”，而其本身也在不斷創新，彰顯其存在的價值。如美國Celgene生物製藥公司開發的小分子藥物——來那度胺，一款抗腫瘤藥物，2017年全球銷售總額達到81.87億美元，仍在書寫新的傳奇。
隨著大分子藥物的崛起，小分子藥物在1996年達到峰值後開始逐步回落，創新發展也來到了一個平臺期，雖然小分子庫還在逐年增長，但是分子類型和多樣性的增加速度在逐年減小，促進小分子新藥開發的，主要還是新的靶點和疾病指徵的發現。也就是說，大多數大公司其實是在用新的篩來篩選舊的庫，以期原來沒有被篩出來或者已經篩出來的分子有新的藥物作用。而通過新的給藥載體賦能於小分子藥物，則將成為支撐其持續發展的最大依靠。
二、大分子藥物的核心優勢與前沿生物技術革新
大分子藥物從其誕生到價值被廣泛認可，經過了20多年，也與尖端醫藥技術發展遙相呼應。2006年，在美國零售藥物前十中還沒有一款是大分子，但其發展在顯著提速；2011年，阿達木單抗作為唯一一款大分子藥物搭上了前十的末班車；而到目前，該藥銷量已逆襲為世界第一，世界銷量前十的藥物中已為大分子所主宰，留給小分子的席位只有屈指可數的 3個了。
從1973年發明基因工程技術到1990年啟動人類基因組計劃，再到2001年人類基因組測序完成之後的後基因組計劃，經歷了三次主要的生物技術革新。在這氣勢磅礴的行業迭代中，都產生了價值超大的醫藥巨頭。
如當今全球第一的生物製藥公司——安進(Amgen)，創建於1980年基因重組技術產業化階段，1989年、1992年相繼研發出了EPO（重組人紅細胞生成素）、G-CSF（重組粒細胞集落刺激因子）兩款蛋白質藥品，經過20多年，EPO和G-CSF成為了全球商業化最為成功的生物技術藥物之一，為安進帶來了鉅額利潤；
1993年，千年製藥公司成立，這是基因組計劃產業化時代的標誌性企業，建立起了一個技術平臺，研究發現基因在疾病中擔當的角色，主要盈利來源是技術轉讓以及與大型傳統制藥企業的合作研發。1997年，千年收購了一家生物技術公司ChemGenics，提升了它尋找具有下游開發潛力藥品靶位點的能力。同年與拜耳簽署了一項為其發現225種新的藥品靶位點的協議，與拜爾的交易成為製藥業和生物技術公司有史以來最大的聯盟之一。
三、新的給藥載體技術必將引領未來
世間萬物，總在量變與質變之中交替進行，而每一次質變，則將是一次深刻的革命，推動著人類社會跳躍式向前發展。百藥智達目前披露的RNA納米載體技術，以核糖核酸為基質材料，通過工程化設計，裝載分子藥物、靶向模塊、成像模塊，精準作用於病灶部位，而載體本身安全無毒，承載藥物只在病灶的特異環境中釋放，避免了對正常細胞的殺傷。
以RNA納米作為載體的基質材料，其優越性能在於：高核心壁壘實現了RNA的穩定性，可控5-12小時半衰期；分子大小結構可控，不會被巨噬細胞捕獲，可穿過血腦屏障，藥物通道可延展到腦部神經和一些神經末梢，明確的粒徑尺寸，避免了製藥界頭疼的因粒徑不一帶來的異質性問題；作為人體組成物質的重要成份，降解之後安全地為人體吸收。據悉，並不是所有的RNA可以作為載體材料，在人體250多種RNA中，僅有寥寥的3種可膺此重任！
朱明華：領勢投資創始合夥人，曾任著名醫藥上市公司片仔癀電商總監，在醫藥醫療領域有深入研究，主持或參與投資醫藥醫療項目包括百藥智達、藏諾醫藥、愛克精醫、寶楓生物、醫護家等優質企業。
閱讀更多 領勢 的文章
