多巴胺的作用机制
一、多巴胺是什么
多巴胺是一种神经信使，神经细胞之间依靠多巴胺传递兴奋及开心，它就像一个快递小哥。
其实人体大脑内的多巴胺是非常多的，只是因为运输代谢出了问题，才导致一系列的疾病发生。
1、合成和储存：以酪氨酸为原始材料，通过一系列酶的作用，最终变成多巴胺。然后存储到囊泡，供需要的时候使用。
酪氨酸一般由饮食蛋白提供，合成多巴胺最重要的限速酶就是酪氨酸羟化酶（TH），记住这个酶很关键。由于这个酶在大脑中的能力比较弱，结果就是，即使吃再多富含酪氨酸的食物，也无法使多巴胺合成增加。
这种时候必须直接补充左旋多巴，绕开TH影响的限速环节，才能增加多巴胺的合成。因为多巴脱羧化酶的含量高，活力强。这就是为什么用左旋多巴治疗帕金森症的原因。
合成多巴胺就好比生产一个产品，需要两道工序，第一道工序是人工，比较慢，第二道工序是机器，很快。为了快速生产更多的产品，我们可以采购一些半成品，让机器快速加工完成。
什么因素影响酪氨酸羟化酶呢？
既然酪氨酸羟化酶是多巴胺合成的限速因子，那么调节酪氨酸羟化酶的活性，就可以调节多巴胺的合成。
1）.短期调节 反应快，持续时间短
a）多巴胺本身抑制酪氨酸羟化酶活力。细胞内游离的多巴胺增多，反馈性作用，使得酪氨酸羟化酶活力下降，左旋多巴含量较少。表现在药物上，多巴胺激动剂（阿扑吗啡）和多巴胺有相同的抑制作用，能让左旋多巴含量减少。相反，多巴胺阻断剂（氟哌啶醇）使得酪氨酸羟化酶活力增强，左旋多巴含量增加。
b）突触前膜多巴胺D2受体自身负反馈调节酪氨酸羟化酶活力。突触前膜释放的多巴胺，马上作用于前膜上的D2自身受体，让多巴胺合成减少。一旦细胞觉察到多巴胺变多，这种机制就会启动，维持多巴胺的平衡。
2）.长周期调节 影响DNA 改变酪氨酸羟化酶的表达
咖啡因、烟碱、吗啡等会上调酪氨酸羟化酶的基因表达，让其数量变多。
抗抑郁药可下调酪氨酸羟化酶表达，减少多巴胺的合成。
总之，记住酪氨酸羟化酶是限制多巴胺合成最重要的因素就行，它就像一头“懒驴”，牵着不走，打着倒退。细胞会想尽一切办法限制酪氨酸羟化酶的活性，从而限制多巴胺“莫名其妙”的增加。
2、释放： 大脑接受到信号刺激后，会释放多巴胺，导致细胞外多巴胺水平的升高，引起相应的反应。此后大部分的多巴胺又重新回到突触前膜内，以便下次再用。比如饥饿的时候看到食物，大脑会释放大量多巴胺，产生开心的感觉，让我们去主动觅食。一想到喝酒后的快感，大脑也会产生多巴胺，催促你积极张罗饭局。多巴胺的增加，会给人一种做事的动机和动力。
3、回收和代谢：释放到突触多巴胺发挥作用后，就会被灭活，主要有两种方式：重摄取和酶解。其中重摄取占释放量的80%，故重摄取是中止多巴胺生理作用的主要方式。
重摄取
释放出的多巴胺中的绝大多数会在几个毫秒内迅速被清除，产生这一效应的一个主要方式就是多巴胺转运体(DAT)介导的多巴胺重摄取。
基于实验数据建立的数学模型显示，多巴胺的释放速率约为81 μM/h，而多巴胺转运体的重摄取速度约为80.1 μM/h，两者的差值应该由新合成的多巴胺来补充，进而维持胞内多巴胺的存贮浓度。
酶解失活
留在细胞外的多巴胺、新合成或者重摄取进入细胞内的多巴胺，被酶失活，约占20%-50%，代谢酶包括单胺氧化酶、儿茶酚-O-甲基转移化酶（COMT）。通过抑制这些酶的活性，也开发了一系列的药物，间接增加多巴胺含量。比如司来吉兰和雷沙吉兰抑制单胺氧化酶活性，恩他卡朋抑制COMT。
综上所述，多巴胺转运体才是多巴胺发挥作用关键因素，其功能异常会引起相关的疾病。对多巴胺转运体下手，能让多巴胺浓度出现巨大变化，外在体现就是药效强大。
如果把细胞比喻为一座城池，多巴胺是士兵，城门负责释放士兵，多巴胺转运体就好比在城墙上安的电梯，负责将士兵运输回城内。城门一分钟放出100个士兵，电梯那儿就回收80个，城外剩下的20个士兵就被酶代谢掉。
如果把电梯毁掉，无法回收士兵，城外就会迅速累积大量的士兵，产生强烈的效应。
苯丙胺和利他林等物质就是作用于电梯（多巴胺转运体），让电梯失去回收的功能，间接增加了城外多巴胺的含量，而且短时间内增加的多巴胺含量特别高，所以产生的效应强烈。
司来吉兰是单胺氧化酶抑制剂，这种酶和司来吉兰结合后，失去活性，无法处理多巴胺，也间接增加了“城外”多巴胺的数量。所以，相比于精神兴奋药，司来吉兰（单胺氧化酶抑制剂）的作用显得平淡。而且司来吉兰只能镇压住部分酶，即便它的“大哥”雷沙吉兰（其效价是司来吉兰5-10倍）能镇压更多酶，留下的多巴胺数量也“屈指可数”，无法和精神兴奋药相比。
单纯就增加多巴胺浓度而言，利他林等精神兴奋药秒杀司来吉兰和雷沙吉兰等单胺氧化酶抑制剂。这就像极了电影台词：“你已经出了全力，而我还没有出力”。
每种药物都有他的极限，从多巴胺转运体这儿就能一部分解释，为什么司来吉兰和雷沙吉兰等治疗ADHD，效果无法和利他林等精神兴奋药比。“每辆车都有他的极限，再快也只是86”。
4、多巴胺受体：多巴胺要发挥作用，必须结合相应的受体。多巴胺受体主要分两类：D1受体和D2受体，了解这两种分类就足够了。
重组DNA技术将这两种受体再分，多巴胺D1样受体再分为D1和D5受体，多巴胺D2样受体再分为D2、D3和D4受体。
1. 多巴胺D2受体常常能直接表现其功能，而D1受体则不能，但后者对D2受体有允许作用，使D2受体实现其功能。两者，独立专一作用，不能相互影响。
2. 多巴胺D2自身受体特殊机制
自身受体对激动剂更为敏感，比如多巴胺对自身受体亲和力高，对突触后亲和力低，敏感度相差6-10倍，所以，低剂量的多巴胺或者激动剂优先作用于自身受体，反而使得多巴胺含量减少。而高剂量才能同时作用突触后受体，产生效益。这个机制对于理解小剂量的利他林就足以改善ADHD患者多动的情况十分重要。
