ADHD的治疗药物疗效天差地别的原因
ADHD（注意力缺陷障碍）的致病原因总结起来可能是：
1.大脑纹状体多巴胺D2受体的表达水平比正常人低，表现就是缺乏兴趣、快感缺失。
2.中脑-边缘-皮质通路的多巴胺释放比较低。
3.大脑多巴胺转运体密度增加，细胞外多巴胺总是维持在低浓度水平。
4.前额叶皮质和纹状体有抑制作用，一个变弱，一个就会变强。前额叶皮质受损，多巴胺功能降低，导致纹状体多巴胺功能增强，从而表现为注意力不集中，但是又多动、兴奋的症状。
针对以上原因，研发不同的药物治疗ADHD
一、目前治疗ADHD的药物可以大致分为三类
一线药物：苯丙胺（比如：阿德拉）、哌甲酯（比如：利他林和专注达）
二线药物：托莫西汀、莫达非尼、抗抑郁症药物（丙米嗪、阿米替林、氟西汀）、抗精神病药物（氯丙嗪、奥氮平）、司来吉兰
三线药物：可乐定、胍法新、安非他酮
从多巴胺的合成到最后灭活过程中，多巴胺转运体是影响多巴胺浓度最重要的因素，所以作用于多巴胺转运体的药物（苯丙胺和利他林）有效率最高，成为一线药物。
托莫西汀可以增加前额叶皮质的多巴胺和去甲肾上腺素浓度，对于改善ADHD患者的注意力缺失有一定作用。
司来吉兰等单胺氧化酶抑制剂，可以微弱的增加多巴胺浓度，理论上可以缓解ADHD症状，但实际情况是有效率非常低。
毫不客气的说，除了一线的精神类药物，别的药物简直是“垃圾”。治疗ADHD药物，为什么疗效会出现天差地别呢？
二、精神类药物和别的药物最主要的区别到底在哪儿呢？
答案：多巴胺的奖赏系统（reward）
研究发现，所以可以激活奖赏通路的物质，基本都有一个共同特点是，那就是都能够升高伏隔核区域细胞外的多巴胺水平。
奖赏系统到底怎么回事呢？
1.奖赏系统的构成
简单说，这个系统由腹侧被盖区（VTA）、前额叶皮质、伏膈核构成，也简称为：中脑-皮质-边缘系统。
2.奖赏的形成
大脑接受到奖赏物质后，给腹侧被盖区（VTA）发命令，多巴胺从这儿发射，经前额叶皮质的调节，最终使伏隔核区域DA增加, 激动伏膈核内的多巴胺D1/D2受体，从而引起奖赏效应。
奖赏物质分为：天然奖赏（如食物、水、性和其他愉快性刺激）和药物奖赏，均能增加伏膈核多巴胺释放。
作为一种奖赏递质，多巴胺与动机相关联，如美食诱惑、调情的愉快，表现为一阵激动感、迫切感或渴望感。
食色性也，这就是人类的本能，几千年来，人类对于食物和性的追求从来没有停过，这是为什么呢？答案可能就是人体大脑的奖赏系统。
奖赏系统最终反馈的结果就是快感，快感让人产生动机。一想到美食和性，大脑就会分泌多巴胺，让人开心，人类就会主动去觅食或者追求性伴侣。那些愿意走遍大江南北找寻美食的人，和那些愿意每天“聊骚”、“调情”的人一样，都是因为这些行为触发了多巴胺的分泌，随之产生的快感，让人更加主动和心甘情愿把这些行为继续下去。看书是一件讨厌的事情，因为它的成就感来得太慢，可能看书三个月，一场通过的考试才能成就感，大脑才会分泌多巴胺，让人产生快感。所以想让人对看书学习产生快感，就要加快这种成就感的到来，比如看书后马上做题，解题成功就是一种知识变现，大脑会马上分泌多巴胺奖励你；看书后，将知识通过自己独特的方式讲解给被人听，并且获得别人的认同和赞扬，这也能马上带来成就感，多巴胺触发的快感也会马上奖励你再接再厉，这就是为什么很多人愿意“装逼”的原因，因为装逼成功会带来快感。
看书对于很多人来说是一件无聊的事，人会本能的逃避这种行为，但是如果有物质可以增加多巴胺从而刺激奖赏效应的话，大脑就会觉得看书是快乐的事，一直看书，就会一直快乐，外在表现就是注意力集中。音乐也是是一种可以刺激多巴胺分泌，从而获得奖赏的物质，所以有的人喜欢在看书的时候听音乐。
ADHD患者由于多巴胺功能缺陷，注意力缺失就是其明显的症状。利他林和苯丙胺等精神物质可以增加多巴胺，从而刺激奖赏通路，产生的奖赏效应让患者可以专心的完成某些讨厌的事情。
苯丙胺奖赏机制：苯丙胺和DAT结合直接促进多巴胺释放。
利他林奖赏机制：利他林阻断DAT重摄取多巴胺而增加细胞外多巴胺浓度。
不同信号同一时间进入大脑，然后大脑无法同时处理所有信息，因此大脑在选择要处理的信息时，注意机制就起着关键作用。研究表明，前额叶皮质具有与视觉选择性注意相关的神经元。所以，利他林和苯丙胺类药物使用后，奖赏效应让患者更加专注于看书或者数据处理。
当然，奖赏机制带来的强大专注力也有不好的后果，那就是不容易从一个事件中跳脱出来，会产生一种对事物的执念，大有不刨根问底不罢休的感觉。
3.什么样的药物可以刺激奖赏通路呢？
所有具有奖赏效应的药物都是因为升高细胞外多巴胺浓度，但并不是所有升高细胞外多巴胺水平的物质都具有奖赏效应。这还涉及到程度和区域的问题，因为药物引起的细胞外多巴胺变化的速度是不同的，而且对不同神经通路的影响也不同。研究发现，只有在短时间内引起伏膈核细胞外多巴胺急剧上升的药物才具有奖赏效应。
比如，海洛因和可卡因就是明确具有奖赏效应的物质，从实验大鼠发现，急性注射海洛因和可卡因，升高伏隔核中细胞外多巴胺浓度分别达70%和380%；当共同使用时，细胞外的多巴胺浓度可达1000%，说明多药合用时，伏隔核中多巴胺的升高有叠加效应，从而导致的奖赏效应更强。
帕金森类药物司来吉兰和雷沙吉兰可以升高细胞外多巴胺水平，但是程度有限，而且主要升高纹状体中的多巴胺水平，对伏膈核影响较小，所以不激活奖赏效应。
莫达非尼等弱DAT抑制剂，也可以升高伏膈核细胞外多巴胺水平，但是程度有限，所以不激活奖赏效应。
为了方便理解（其实并没有这种定论），我们可以简单用欣快感（Euphoria）强度来表示奖赏效应的大小，单位时间内伏膈核中多巴胺浓度上升到一定的值，才具有欣快感，可以称之为“欣快感阈值”。
到底什么药物刚好到达这个“欣快感阈值”，目前还没有研究得出肯定的答案，但是我们清楚的是，所有可以产生欣快感的药物都在刑法里，很好辨认，对于他们的定性，有的是毒品，有的是麻醉药品，有的是精神药品。换句话说，刑法目录之外的药物，都没用产生欣快感的可能。
上面说了，多巴胺转运体是影响多巴胺浓度最重要的因素，苯丙胺类兴奋剂基本作用于DAT，可以快速升高多巴胺浓度，激活奖赏效应，所以这类物质具有奖赏效应的概率大，比如利他林和苯丙胺。也有例外，比如减肥药芬氟拉明和安非拉酮，都是苯丙胺衍生物，但并不具备奖赏效应，不产生欣快感，虽然二者都被列为管制的精神药品。
注意力（attention）和欣快感（Euphoria）是两种指标，注意力所需的多巴胺浓度值比较低，而触发欣快感所需的浓度比较高。莫达非尼也是一种弱的DAT阻断剂，可以使细胞外多巴胺浓度升高，达到改善注意力，但是程度有限，无法激活奖赏系统，不能产生欣快感。
药物如果具有奖赏效应，则可以进一步促进提高注意力，所以奖赏效应就是精神类兴奋药和其他ADHD药物在注意力改善方面的分水岭。
