多巴胺的作用機制
一、多巴胺是什麼
多巴胺是一種神經信使，神經細胞之間依靠多巴胺傳遞興奮及開心，它就像一個快遞小哥。
其實人體大腦內的多巴胺是非常多的，只是因為運輸代謝出了問題，才導致一系列的疾病發生。
1、合成和儲存：以酪氨酸為原始材料，通過一系列酶的作用，最終變成多巴胺。然後存儲到囊泡，供需要的時候使用。
酪氨酸一般由飲食蛋白提供，合成多巴胺最重要的限速酶就是酪氨酸羥化酶（TH），記住這個酶很關鍵。由於這個酶在大腦中的能力比較弱，結果就是，即使吃再多富含酪氨酸的食物，也無法使多巴胺合成增加。
這種時候必須直接補充左旋多巴，繞開TH影響的限速環節，才能增加多巴胺的合成。因為多巴脫羧化酶的含量高，活力強。這就是為什麼用左旋多巴治療帕金森症的原因。
合成多巴胺就好比生產一個產品，需要兩道工序，第一道工序是人工，比較慢，第二道工序是機器，很快。為了快速生產更多的產品，我們可以採購一些半成品，讓機器快速加工完成。
什麼因素影響酪氨酸羥化酶呢？
既然酪氨酸羥化酶是多巴胺合成的限速因子，那麼調節酪氨酸羥化酶的活性，就可以調節多巴胺的合成。
1）.短期調節 反應快，持續時間短
a）多巴胺本身抑制酪氨酸羥化酶活力。細胞內遊離的多巴胺增多，反饋性作用，使得酪氨酸羥化酶活力下降，左旋多巴含量較少。表現在藥物上，多巴胺激動劑（阿撲嗎啡）和多巴胺有相同的抑制作用，能讓左旋多巴含量減少。相反，多巴胺阻斷劑（氟哌啶醇）使得酪氨酸羥化酶活力增強，左旋多巴含量增加。
b）突觸前膜多巴胺D2受體自身負反饋調節酪氨酸羥化酶活力。突觸前膜釋放的多巴胺，馬上作用於前膜上的D2自身受體，讓多巴胺合成減少。一旦細胞覺察到多巴胺變多，這種機制就會啟動，維持多巴胺的平衡。
2）.長週期調節 影響DNA 改變酪氨酸羥化酶的表達
咖啡因、菸鹼、嗎啡等會上調酪氨酸羥化酶的基因表達，讓其數量變多。
抗抑鬱藥可下調酪氨酸羥化酶表達，減少多巴胺的合成。
總之，記住酪氨酸羥化酶是限制多巴胺合成最重要的因素就行，它就像一頭“懶驢”，牽著不走，打著倒退。細胞會想盡一切辦法限制酪氨酸羥化酶的活性，從而限制多巴胺“莫名其妙”的增加。
2、釋放： 大腦接受到信號刺激後，會釋放多巴胺，導致細胞外多巴胺水平的升高，引起相應的反應。此後大部分的多巴胺又重新回到突觸前膜內，以便下次再用。比如飢餓的時候看到食物，大腦會釋放大量多巴胺，產生開心的感覺，讓我們去主動覓食。一想到喝酒後的快感，大腦也會產生多巴胺，催促你積極張羅飯局。多巴胺的增加，會給人一種做事的動機和動力。
3、回收和代謝：釋放到突觸多巴胺發揮作用後，就會被滅活，主要有兩種方式：重攝取和酶解。其中重攝取佔釋放量的80%，故重攝取是中止多巴胺生理作用的主要方式。
重攝取
釋放出的多巴胺中的絕大多數會在幾個毫秒內迅速被清除，產生這一效應的一個主要方式就是多巴胺轉運體(DAT)介導的多巴胺重攝取。
基於實驗數據建立的數學模型顯示，多巴胺的釋放速率約為81 μM/h，而多巴胺轉運體的重攝取速度約為80.1 μM/h，兩者的差值應該由新合成的多巴胺來補充，進而維持胞內多巴胺的存貯濃度。
酶解失活
留在細胞外的多巴胺、新合成或者重攝取進入細胞內的多巴胺，被酶失活，約佔20%-50%，代謝酶包括單胺氧化酶、兒茶酚-O-甲基轉移化酶（COMT）。通過抑制這些酶的活性，也開發了一系列的藥物，間接增加多巴胺含量。比如司來吉蘭和雷沙吉蘭抑制單胺氧化酶活性，恩他卡朋抑制COMT。
綜上所述，多巴胺轉運體才是多巴胺發揮作用關鍵因素，其功能異常會引起相關的疾病。對多巴胺轉運體下手，能讓多巴胺濃度出現巨大變化，外在體現就是藥效強大。
如果把細胞比喻為一座城池，多巴胺是士兵，城門負責釋放士兵，多巴胺轉運體就好比在城牆上安的電梯，負責將士兵運輸回城內。城門一分鐘放出100個士兵，電梯那兒就回收80個，城外剩下的20個士兵就被酶代謝掉。
如果把電梯毀掉，無法回收士兵，城外就會迅速累積大量的士兵，產生強烈的效應。
苯丙胺和利他林等物質就是作用於電梯（多巴胺轉運體），讓電梯失去回收的功能，間接增加了城外多巴胺的含量，而且短時間內增加的多巴胺含量特別高，所以產生的效應強烈。
司來吉蘭是單胺氧化酶抑制劑，這種酶和司來吉蘭結合後，失去活性，無法處理多巴胺，也間接增加了“城外”多巴胺的數量。所以，相比於精神興奮藥，司來吉蘭（單胺氧化酶抑制劑）的作用顯得平淡。而且司來吉蘭只能鎮壓住部分酶，即便它的“大哥”雷沙吉蘭（其效價是司來吉蘭5-10倍）能鎮壓更多酶，留下的多巴胺數量也“屈指可數”，無法和精神興奮藥相比。
單純就增加多巴胺濃度而言，利他林等精神興奮藥秒殺司來吉蘭和雷沙吉蘭等單胺氧化酶抑制劑。這就像極了電影臺詞：“你已經出了全力，而我還沒有出力”。
每種藥物都有他的極限，從多巴胺轉運體這兒就能一部分解釋，為什麼司來吉蘭和雷沙吉蘭等治療ADHD，效果無法和利他林等精神興奮藥比。“每輛車都有他的極限，再快也只是86”。
4、多巴胺受體：多巴胺要發揮作用，必須結合相應的受體。多巴胺受體主要分兩類：D1受體和D2受體，瞭解這兩種分類就足夠了。
重組DNA技術將這兩種受體再分，多巴胺D1樣受體再分為D1和D5受體，多巴胺D2樣受體再分為D2、D3和D4受體。
1. 多巴胺D2受體常常能直接表現其功能，而D1受體則不能，但後者對D2受體有允許作用，使D2受體實現其功能。兩者，獨立專一作用，不能相互影響。
2. 多巴胺D2自身受體特殊機制
自身受體對激動劑更為敏感，比如多巴胺對自身受體親和力高，對突觸後親和力低，敏感度相差6-10倍，所以，低劑量的多巴胺或者激動劑優先作用於自身受體，反而使得多巴胺含量減少。而高劑量才能同時作用突觸後受體，產生效益。這個機制對於理解小劑量的利他林就足以改善ADHD患者多動的情況十分重要。
