與一般高血壓患者相比，難治性高血壓（Resistant Hypertension，RH）患者靶器官損傷風險增加、預後更差，因此需要更加重視。
隨著人口老齡化和肥胖的持續流行，近年來RH的患病率增加。那麼，什麼是難治性高血壓？該如何進行診斷和治療，本文或可提供借鑑！
難治性高血壓定義的更新
難治性高血壓定義為：儘管使用了3種抗高血壓藥物，患者血壓仍高於目標值，通常包括長效鈣通道阻滯劑（CCB）、腎素-血管緊張素系統抑制劑（血管緊張素轉換酶抑制劑[ACEI]或血管緊張素受體阻滯劑[ARB]）和利尿劑。所有抗高血壓藥物應以最大劑量或最大耐受劑量和適當的頻率給藥。
難治性高血壓還包括使用≥4種抗高血壓藥物血壓方達到目標值者，這些患者在文獻中被稱為“已控制的RH”。也就是說，難治性高血壓既包括未控制的高血壓，也包含已控制的高血壓。
《2018 AHA難治性高血壓檢測、評估和管理科學聲明》（以下簡稱“聲明”）對難治性高血壓的定義進行了更新，主要體現在以下幾個方面：
1.採用新的血壓診斷、治療閾值（130/80 mm Hg）和治療目標，與2017ACC/AHA臨床實踐指南一致；還強調最大限度地減少血壓測量的錯誤，包括患者準備、環境條件、袖帶尺寸和測量技術等方面，固有的血壓變異性還要求在兩個不同的場合獲取至少2個讀數。
2.對於診斷為難治性高血壓患者，必須具有高於目標的血壓水平，同時至少服用下面幾種抗高血壓藥物且使用了最大耐受劑量，包括利尿劑、長效鈣通道阻滯劑、腎素-血管緊張素系統抑制劑。
3.為了診斷真正的難治性高血壓，必須通過動態或家庭血壓監測來排除白大衣效應，鼓勵患者在家多次自測血壓。
4.需要排除抗高血壓藥物的不依從，方法包括患者報告用藥情況、處方監測和藥片計數、尿液或血漿藥物濃度檢測等。
總之，難治性高血壓的定義更加具體，也更為嚴格，只有存在真正的難治性高血壓時才能做出診斷。
強調睡眠的重要性
睡眠與血壓水平密切相關。阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）在難治性高血壓中比在非RH中更常見，60％～84％的RH患者存在睡眠呼吸暫停。聲明中強調了睡眠障礙這一生活方式因素對高血壓的影響，除了我們熟悉的阻塞性睡眠呼吸暫停，還包括睡眠剝奪、不安腿綜合徵等。
如果患者沒有獲得足夠的睡眠或睡眠質量較差，特別是夜間睡眠時間少於6小時，或者夜間起床或醒來多次，或者缺乏足夠的NREM或慢波睡眠，可能會導致血壓升高，引起難治性高血壓。睡眠質量差導致血壓升高和陣發性高血壓的機制與交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮的激活有關，包括睡眠剝奪、不安腿綜合徵和OSA。
醫生應關注高血壓患者的睡眠時間、睡眠模式和睡眠質量。有些患者的心率升高和血壓不成比例，提示可能存在睡眠障礙相關的交感神經系統和腎素-血管緊張素-醛固酮激活。
睡前使用ARB、β受體阻滯劑和中樞性α受體激動劑（例如，可樂定或胍法辛），可改善血壓控制。而使用利尿劑治療以及未堅持低鹽飲食的患者，夜間可能會頻繁排尿，導致睡眠中斷。而且，利尿劑可增加交感神經活性；螺內酯會減弱這種激活，但ARB不會。
此外，聲明中還提到了假性嗜鉻細胞瘤。很多假性嗜鉻細胞瘤患者的睡眠質量較差，如果長期睡眠治療不佳，會出現陣發性高血壓和血壓升高相關的症狀，特別是在下午和晚上。
難治性高血壓的診斷和評估
難治性高血壓的診斷應排除治療不依從和白大衣效應兩種情況，並解決血壓測量技術和治療慣性的問題，識別真正的RH患者。一旦確認患者對抗高血壓藥物依從且除外白大衣效應，應進行以下幾個方面的評估：生活方式的問題、干擾抗高血壓藥物有效性的藥物（表1）、篩查繼發性高血壓、評估靶器官損害。
繼發性高血壓的病因包括：原發性醛固酮增多症、睡眠呼吸暫停、腎實質疾病、腎動脈狹窄、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤、Cushing綜合徵、主動脈縮窄、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、高鈣血癥和原發性甲狀旁腺功能亢進、先天性腎上腺皮質增生症、肢端肥大症等。
圖1 難治性高血壓的評估流程
難治性高血壓的管理流程
難治性高血壓的管理包括生活方式干預的最大化，使用長效噻嗪類利尿劑（氯噻酮或吲達帕胺），加用鹽皮質激素受體拮抗劑（螺內酯或依普利酮）。如果血壓持續升高，逐步加用補充作用機制的抗高血壓藥物。如果血壓仍然不能控制，建議轉診給高血壓專科醫生。
圖2 難治性高血壓的治療流程
第一步：除外其他原因+保證低鹽飲食+最大化生活方式干預+最佳3藥方案
➤ 除外其他引起高血壓的原因，包括繼發性原因、白大衣效應和藥物不依從
➤ 保證低鹽飲食，即＜2400 mg/d
➤ 最大化生活方式干預：≥6h的不間斷睡眠，總體膳食模式，減重，運動
➤ 最佳3藥方案：3種不同類型、機制互補的抗高血壓藥物，包括ACEI/ARB、長效CCB和利尿劑，使用最大劑量或最大耐受劑量，利尿劑類型須和腎功能相適應
第二步：替換最佳劑量的噻嗪樣利尿劑
➤ 可考慮使用氯噻酮或吲達帕胺來替代氫氯噻嗪
➤ 僅通過從氫氯噻嗪轉換為相同日劑量的氯噻酮，血壓可降低7～8 mmHg
第三步：加用醛固酮受體拮抗劑（MRA）
➤螺內酯或依普利酮
第四步：控制心率和β受體阻滯劑
➤ 若心率≥70次/分，可加用β受體阻滯劑（例如，美託洛爾、比索洛爾），或α和β受體阻斷劑（例如，拉貝洛爾、卡維地洛）。
➤ 若禁用β受體阻滯劑，可考慮中樞性α受體激動劑（例如，如每週用一次可樂定貼片或睡前用胍法辛）。
➤ 如果上述藥物都不能耐受，可考慮地爾硫䓬，每天一次。
第五步：加用肼苯達嗪
➤ 肼苯達嗪25 mg tid，逐漸滴定至最大劑量
➤ 射血分數降低的充血性心衰患者，須在每天應用30 mg單硝酸異山梨酯（最大劑量90mg/d）的基礎上應用肼苯達嗪
第六步：肼苯噠嗪換為米諾地爾
➤ 將肼苯噠嗪替換為米諾地爾（2.5 mg，每日2~3次，可逐漸滴定至最大劑量）
➤ 若血壓仍未達標，需要轉診給高血壓專科醫師或接受新藥試驗
醫脈通編譯自：Robert M. Carey, David A. Calhoun, George L. Bakris, et al. Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management：A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension, originally published13 Sep 2018. DOI: 10.1161 / HYP. 0000000000000084
