明末朝廷面对外患内忧，即皇太极在边外的威胁和内地的天灾，节省开支精简机构，对驿站进行改革。此时全国爆发又一轮旱灾和鼠疫，而最严重的地区当属陕北，这里连年灾荒导致土地贫瘠颗粒无收，生产落后；且位于边塞常与北方游牧民族冲突。赋税和徭役却更严重，鼠疫也在此首次爆发，所以率先引起农民起义。
出现原因：
1.气候原因：自万历年间，我国华北地区气候就逐渐发生异变，出现了全国性的频繁，长期、大范围的自然灾害。原因是正值第四次冰期。冰期的时间跨度并非数月而是延续了三百多年。

中国历史上曾出现过四次小冰期：第一次是殷商末年到西周初年，第二次是东汉末、三国到西晋，第三次是唐末五代到北宋初期，第四次是明朝后期。
广东一带飘起三天大雪，积雪数尺，就连海南都出现了下雪的奇观；北京最低气温达到-40度，大批居民冻死在家。旱灾、洪涝、蝗灾、冰雹、地震、台风等自然灾害频繁发生。特别是万历年间爆发的三次大型旱灾导致了动物、百姓大规模死亡，而尸体导致了瘟疫和疾病的传播。
天灾农民无法果腹，瘟疫肆虐，内有李自成农民起义，外有清兵扣关，这对于中国这种传统农耕文明社会是极其严重的打击。（此次冰期死亡人数较低，很大一部分要归功于土豆、红薯等美洲抗旱作物的引进和普及。）
2.瘟疫爆发原因：明朝中后期人口激增，原有耕地无法满足百姓需求，于是出现了人口北迁，到北方游牧民族的草原上开垦土地。南北方的频繁交流不仅加剧了矛盾纠纷，还将草原鼠等北方物种带往了华北和江南水乡。老鼠在干旱、寒冷、缺食的条件下自发的大规模迁移。在这环境条件下，身体虚弱的老鼠体内病毒更容易变异、传播，而这些数量众多的病鼠将其携带的鼠疫杆菌带到全国各地；在战乱、自然灾害、朝廷苛捐杂税贪污腐败前饥不择食的灾民会偷吃老鼠在洞穴中隐匿的食物、捕获老鼠并食用，病毒因此迅速传染给人，万历和崇祯年间的鼠疫皆因此爆发。
万历曾有过大头瘟肆虐，据《武强县志》记载：“万历十年春亢旱，瘟疫大作，人有肿脖者，三日即死，亲友不敢吊，吊遂传染。甚至有死绝其门者，远近大骇，号为大头瘟。”可以看出这是一种以淋巴结溃烂为症状的瘟疫，传染力强，致死率高，推测是肺鼠疫。
崇祯七年（1634)至八年(1635)，山西吕梁兴县开始爆发瘟疫，当地百姓为了躲避鼠疫四散奔逃，导致“十室九空”，而逃走的百姓并非都是健康居民，一部分感染患者带着鼠疫杆菌渡过黄河，来到陕西榆林崇祯九年陕西榆林府爆发鼠疫，随后是延安府。
崇祯十三年(1640)的鼠疫仍未得到有效控制，顺德府、河间府、大名府三府也都出现大疫。
当时大名府记载：“春无雨，蝗蝻食麦尽，瘟疫大行，人死十之五六，岁大凶。”明末名臣左懋第在其上疏中写道：“臣自静海抵临清，见人民饥死者三，疫死者三，为盗者四。米石银二十四两，人死取以食。惟圣明垂念。”
崇祯十四年（1641）鼠疫进京。史料记载：“夏秋大疫，人偶生一赘肉隆起，数刻立死，谓之疙瘩瘟，都人患此者十四五。至春间又有呕血者，或一家数人并死。”
人偶生赘肉（淋巴结肿大）可以推测此时京城流行鼠疫是死亡率四分之三的腺鼠疫。
崇祯十六年(1643)，腺鼠疫变异为死亡率接近百分百的肺鼠疫。《明通鉴》中记载：“京师大疫，死者无算。”“死亡枕藉，十室九空，甚至户丁尽绝。”每日死亡人数都以万记，“街坊间小儿为之绝影，有棺、无棺，九门计数已二十余万”。
而等永昌元年（1644）李自成进京时，京城已是“人鬼错杂，日暮人不敢行。当时驻守京师的军队有十万人，仅存五万余人。幸存者们都是被疫情和病症折磨精神涣散、残兵弱将。守城将面对李自成军队不得哭求将士们守城，却仍是“逾五六日尚未集”，最终大家都知道，出现了三四千宫中太监扛枪执刀登上城墙的悲惨滑稽场面。而李自成在京城仅仅匆忙登基后便离开，除了吴三桂投降大清，山海关战役大顺败给清军以外，就是这鼠疫横行，农民军也被传染。
【那么问题来了：鼠疫肆虐摧毁了大明王朝，劝退了大顺，却对大清鲜有影响？】
这个问题一度困扰了我国史学界很久，最终由欧洲学者找出了答案。
欧洲曾爆发过数次大规模黑死病，其中中世纪那场最为惨烈。三分之一的人进了坟墓，重灾区法国更是死亡人口比例高达75%，可以说是遍地尸体、插满了十字架。当学者们对当时的绘画、文献等进行研究时，发现鼠疫无论男女老少一视同仁，只有骑兵安然无恙。学者们立即发现是传播途径出现了问题，即鼠疫传播途径为老鼠身上的跳蚤，但是跳蚤讨厌马的气味，骑兵们终日与马为伴得以幸免。
而当年的北方游牧民族和清兵多为骑兵组成，哪怕不是骑兵，游牧民族也经常与家畜、马匹接触，幸运的躲过鼠疫，就连皇太极都慨叹清兵是有神相助，令其百毒不侵。
冥冥之中自有天意。
天灾外人祸横行。崇祯登基后，北方战事频繁，天灾无数，农民税赋日益上涨的同时，赈灾粮款越来越少，还要被各级官吏剥削克扣，到百姓手里可谓是所剩无几。
不仅百姓日子难，军队也是。崇祯元年（1628），张正朝带领辽东宁远十三营活捉巡抚毕自肃，只为了讨要欠发军饷。毕自肃回复“我已向朝廷申报欠饷九次，无果。”而他本人也因粮饷不足导致的兵变被革职，不久病逝。其兄毕少保多次上书为其申诉，请求保留原来的官职待遇，未准。
保卫家国、吃苦受累、浴血奋战的一线辽东士兵都无法得到生活保障。
而朝廷中实行买官鬻爵制度，自弘治年间（ 1488-1505 ）纳银四十两，就可以获得冠带，成为「义官」。明朝中后期越发严重，只要有钱不识字也能成为国子监生，称为【俊秀】。国子监里举贡生比例占一成外，剩下的全部是花钱买官。这些人穿戴奢华，出入妓院而官吏不敢盘问，甚至在政府机构办公时间内都乌烟瘴气，
任职兵部千两，礼部两千两。崇祯再勤劳，看不到这一点，改不了这一现象，那么终究只会让王朝没落。
崇祯二年（1629年），甘肃镇边军因扣饷之事发动兵变，杀参将王国和榆中县令，把总李自成加入王之爵部起义军。
也难怪李自成输了那么多次战役，却每次能迅速集结兵力卷土重来，仅凭一句：“均田免赋”。
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