明末朝廷面對外患內憂，即皇太極在邊外的威脅和內地的天災，節省開支精簡機構，對驛站進行改革。此時全國爆發又一輪旱災和鼠疫，而最嚴重的地區當屬陝北，這裡連年災荒導致土地貧瘠顆粒無收，生產落後；且位於邊塞常與北方遊牧民族衝突。賦稅和徭役卻更嚴重，鼠疫也在此首次爆發，所以率先引起農民起義。
出現原因：
1.氣候原因：自萬曆年間，我國華北地區氣候就逐漸發生異變，出現了全國性的頻繁，長期、大範圍的自然災害。原因是正值第四次冰期。冰期的時間跨度並非數月而是延續了三百多年。

中國歷史上曾出現過四次小冰期：第一次是殷商末年到西周初年，第二次是東漢末、三國到西晉，第三次是唐末五代到北宋初期，第四次是明朝後期。
廣東一帶飄起三天大雪，積雪數尺，就連海南都出現了下雪的奇觀；北京最低氣溫達到-40度，大批居民凍死在家。旱災、洪澇、蝗災、冰雹、地震、颱風等自然災害頻繁發生。特別是萬曆年間爆發的三次大型旱災導致了動物、百姓大規模死亡，而屍體導致了瘟疫和疾病的傳播。
天災農民無法果腹，瘟疫肆虐，內有李自成農民起義，外有清兵扣關，這對於中國這種傳統農耕文明社會是極其嚴重的打擊。（此次冰期死亡人數較低，很大一部分要歸功於土豆、紅薯等美洲抗旱作物的引進和普及。）
2.瘟疫爆發原因：明朝中後期人口激增，原有耕地無法滿足百姓需求，於是出現了人口北遷，到北方遊牧民族的草原上開墾土地。南北方的頻繁交流不僅加劇了矛盾糾紛，還將草原鼠等北方物種帶往了華北和江南水鄉。老鼠在乾旱、寒冷、缺食的條件下自發的大規模遷移。在這環境條件下，身體虛弱的老鼠體內病毒更容易變異、傳播，而這些數量眾多的病鼠將其攜帶的鼠疫桿菌帶到全國各地；在戰亂、自然災害、朝廷苛捐雜稅貪汙腐敗前飢不擇食的災民會偷吃老鼠在洞穴中隱匿的食物、捕獲老鼠並食用，病毒因此迅速傳染給人，萬曆和崇禎年間的鼠疫皆因此爆發。
萬曆曾有過大頭瘟肆虐，據《武強縣誌》記載：“萬曆十年春亢旱，瘟疫大作，人有腫脖者，三日即死，親友不敢吊，吊遂傳染。甚至有死絕其門者，遠近大駭，號為大頭瘟。”可以看出這是一種以淋巴結潰爛為症狀的瘟疫，傳染力強，致死率高，推測是肺鼠疫。
崇禎七年（1634)至八年(1635)，山西呂梁興縣開始爆發瘟疫，當地百姓為了躲避鼠疫四散奔逃，導致“十室九空”，而逃走的百姓並非都是健康居民，一部分感染患者帶著鼠疫桿菌渡過黃河，來到陝西榆林崇禎九年陝西榆林府爆發鼠疫，隨後是延安府。
崇禎十三年(1640)的鼠疫仍未得到有效控制，順德府、河間府、大名府三府也都出現大疫。
當時大名府記載：“春無雨，蝗蝻食麥盡，瘟疫大行，人死十之五六，歲大凶。”明末名臣左懋第在其上疏中寫道：“臣自靜海抵臨清，見人民飢死者三，疫死者三，為盜者四。米石銀二十四兩，人死取以食。惟聖明垂念。”
崇禎十四年（1641）鼠疫進京。史料記載：“夏秋大疫，人偶生一贅肉隆起，數刻立死，謂之疙瘩瘟，都人患此者十四五。至春間又有嘔血者，或一家數人並死。”
人偶生贅肉（淋巴結腫大）可以推測此時京城流行鼠疫是死亡率四分之三的腺鼠疫。
崇禎十六年(1643)，腺鼠疫變異為死亡率接近百分百的肺鼠疫。《明通鑑》中記載：“京師大疫，死者無算。”“死亡枕藉，十室九空，甚至戶丁盡絕。”每日死亡人數都以萬記，“街坊間小兒為之絕影，有棺、無棺，九門計數已二十餘萬”。
而等永昌元年（1644）李自成進京時，京城已是“人鬼錯雜，日暮人不敢行。當時駐守京師的軍隊有十萬人，僅存五萬餘人。倖存者們都是被疫情和病症折磨精神渙散、殘兵弱將。守城將面對李自成軍隊不得哭求將士們守城，卻仍是“逾五六日尚未集”，最終大家都知道，出現了三四千宮中太監扛槍執刀登上城牆的悲慘滑稽場面。而李自成在京城僅僅匆忙登基後便離開，除了吳三桂投降大清，山海關戰役大順敗給清軍以外，就是這鼠疫橫行，農民軍也被傳染。
【那麼問題來了：鼠疫肆虐摧毀了大明王朝，勸退了大順，卻對大清鮮有影響？】
這個問題一度困擾了我國史學界很久，最終由歐洲學者找出了答案。
歐洲曾爆發過數次大規模黑死病，其中中世紀那場最為慘烈。三分之一的人進了墳墓，重災區法國更是死亡人口比例高達75%，可以說是遍地屍體、插滿了十字架。當學者們對當時的繪畫、文獻等進行研究時，發現鼠疫無論男女老少一視同仁，只有騎兵安然無恙。學者們立即發現是傳播途徑出現了問題，即鼠疫傳播途徑為老鼠身上的跳蚤，但是跳蚤討厭馬的氣味，騎兵們終日與馬為伴得以倖免。
而當年的北方遊牧民族和清兵多為騎兵組成，哪怕不是騎兵，遊牧民族也經常與家畜、馬匹接觸，幸運的躲過鼠疫，就連皇太極都慨嘆清兵是有神相助，令其百毒不侵。
冥冥之中自有天意。
天災外人禍橫行。崇禎登基後，北方戰事頻繁，天災無數，農民稅賦日益上漲的同時，賑災糧款越來越少，還要被各級官吏剝削剋扣，到百姓手裡可謂是所剩無幾。
不僅百姓日子難，軍隊也是。崇禎元年（1628），張正朝帶領遼東寧遠十三營活捉巡撫畢自肅，只為了討要欠發軍餉。畢自肅回覆“我已向朝廷申報欠餉九次，無果。”而他本人也因糧餉不足導致的兵變被革職，不久病逝。其兄畢少保多次上書為其申訴，請求保留原來的官職待遇，未準。
保衛家國、吃苦受累、浴血奮戰的一線遼東士兵都無法得到生活保障。
而朝廷中實行買官鬻爵制度，自弘治年間（ 1488-1505 ）納銀四十兩，就可以獲得冠帶，成為「義官」。明朝中後期越發嚴重，只要有錢不識字也能成為國子監生，稱為【俊秀】。國子監裡舉貢生比例佔一成外，剩下的全部是花錢買官。這些人穿戴奢華，出入妓院而官吏不敢盤問，甚至在政府機構辦公時間內都烏煙瘴氣，
任職兵部千兩，禮部兩千兩。崇禎再勤勞，看不到這一點，改不了這一現象，那麼終究只會讓王朝沒落。
崇禎二年（1629年），甘肅鎮邊軍因扣餉之事發動兵變，殺參將王國和榆中縣令，把總李自成加入王之爵部起義軍。
也難怪李自成輸了那麼多次戰役，卻每次能迅速集結兵力捲土重來，僅憑一句：“均田免賦”。
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