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截至2020.1.15，文中數據及贈藥方案均來自各製藥公司官網及學術會議的公開數據，文中推論僅為筆者個人觀點，僅供參考！
生命不能用金錢來衡量，無論花費多少金錢換取生命都是值得的！
此文僅從經濟規律和循證醫學證據來推斷PD-1選擇的合理性！
PD-1藥物市場
2018年K藥銷售71.71億美元，O藥67.35億美元，合計139.06億美元。
截至2019年Q3，K藥銷售79.93億美元，O藥54.41億美元，兩藥全年合計將超180億美元。
2019年作為中國免疫治療元年，多個PD-1獲批上市，最近又批准了AZ公司的I藥和百濟神州的替雷利珠單抗，那麼問題來了。
哪個PD-1性價比高？
所謂藥物的性價比，就是療效/價格。
療效作為分子自然是越大越好，生存時間越長越好，
價格作為分母，自然是越便宜越好，最好是免費。
價格是人為定價，儘管會配套一些贈藥政策，但也是固定量。
療效卻因個體的差異參差不齊，無法準確判斷個體的生存時間，因此這是
可變量。PD-1藥物作為一種大分子藥物，它們的作用機理和基本結構原則上是一樣的，但生物製備和結構細節的差異導致了彼此間的差異化，這些差異並不會造成PD-1藥物之間的風馬牛不相及。
療效（可變量）/ 價格（固定量）=性價比
1.價格（固定量）
既然價格是固定量，那麼先比較各公司的定價，包括贈藥計劃。
贈藥計劃：
1. O藥：適應症肺癌和頭頸鱗癌，買3次贈3次，後續均為買3次贈4次，循環直至滿兩年。
2. K藥：適應症肺癌和黑色素瘤，買2次贈2次，後續均為買2次贈3次，循環直至滿兩年。
3. 卡瑞利珠單抗：買2次贈2次，再買4贈至一年，不超過18支。
4. 特瑞普利單抗：適應症黑色素瘤，買4次贈4次。
5. 信迪利單抗：已進醫保，無贈藥。
單看以上表格，並無法獲得性價比的答案
目前臨床實踐中，特瑞普利單抗和卡瑞利珠單抗都有2周或3周治療方案。
2周方案1年需治療26次，3周方案需治療17次，下表中黃色區域為贈藥期。
一年365天，把用藥次數劃分為52個用藥週數，享受贈藥的條件是腫瘤尚未進展，即未PD。
為了簡便計算和對比：
1. 將信迪利單抗進入醫保的霍奇金淋巴瘤適應症和特瑞普利單抗贈藥計劃的黑色素瘤適應症排除，這兩個癌種所覆蓋的人群太少；
2. 選取最少用藥次數，即O藥雙週方案的1年26次，其餘PD-1均為三週方案的17次。
3. 選取K藥和O藥的贈藥計劃方案，非贈藥方案的價格更昂貴而不具備可比性。
如何預估癌種進展的時間呢？
用中位無進展生存期PFS來評估，也就是50%人群疾病進展所需的時間。
以大癌種的肺癌和肝癌做示範：
肺癌的KEYNOTE-407、KEYNOTE-189、KEYNOTE-042和IMPOWER-150中的免疫治療組中位PFS為8個月左右。
肝癌IMBRAVE-150中免疫治療組的中位PFS為6.8個月。
1. 如果中位PFS選擇在6.8個月，用藥週數落在27-28周，此時的排列順序是：
K藥17.9萬>O藥14.72萬>卡瑞利珠單抗11.88萬>特瑞普利單抗7.2萬>信迪利單抗5.7萬。
K藥最貴，花費17.9萬，最便宜的信迪利單抗5.7萬，然後是特瑞普利單抗7.2萬，最貴與最便宜差距三倍以上。
2. 如果中位PFS選擇在8個月，用藥週數落在33周，此時的排列順序是：
K藥21.48萬>O藥16.56萬>卡瑞利珠單抗11.88萬>特瑞普利單抗8.64萬>信迪利單抗6.84萬。
排列順序沒有變化，最貴與最便宜差距依舊三倍以上。
橫座標為治療週數，縱座標為治療花費，將治療週數延長至一年，可以發現K藥一直是花費最貴的PD-1藥物，信迪利單抗和特瑞普利單抗是最便宜的PD-1。
儘管卡瑞利珠單抗（三週治療方案）在第21周（5個月）可享受贈藥直至一年，但在第21周（5個月）時已花費高達11.88萬元，對應信迪利單抗4.56萬元和特瑞普利單抗5.76萬元，直至第45周（10.5月）才勉強追平特瑞普利單抗的花費，此時已經大大超過肺癌的中位PFS8個月和肝癌的6.8個月，病人很可能已經疾病進展而無法獲得贈藥。
2.療效（可變量）
O藥K藥價格遠高於國產PD-1，甚至達到3倍，前文也說到同屬PD-1藥物，療效差距不會風馬牛不相及，療效不會差距3倍以上，否則國家就不會批准國產PD-1上市了。
綜上分析價格的固定量後，初步選擇兩款價格最便宜的PD-1：信迪利單抗和特瑞普利單抗。
那麼它們的療效（可變量）如何呢？
國產PD-1的批准適應症中除了特瑞普利單抗是以實體瘤的黑色素瘤適應症獲批，其它均是以血液瘤的霍奇金淋巴瘤獲批。
霍奇金淋巴瘤對免疫療法的高響應性使得藥物研發會順利一些，而中國人群黑色素瘤主要以響應低的肢端型和黏膜型為主，其臨床藥物的研發會稍微困難。
以實體瘤的臨床研究數據對比，信迪利單抗缺乏相應數據，因此選擇了其他PD-1的研究數據進行參考，以下數據均不是頭對頭對比。
1.黑色素瘤
西方人群的黑色素瘤90%原發於皮膚，黃種人僅佔1-5%，而原發於肢端和黏膜的黑色素瘤是黃種人的主要類型，兩者佔70%，也是預後最不好的兩種類型，黏膜黑色素瘤預後最差，5年生存率低於14%，一直缺乏有效的治療手段。
下面是兩個獨立的單臂註冊研究，研究人群均為中國黑色素瘤患者，類似的研究方案，將結果進行橫向參考：儘管特瑞普利單抗入組了更多後線治療的病人，仍取得了不俗的硬終點OS
23.2個月。
全球首個PD-1聯合VEGFR抑制劑治療未接受過化療的晚期黏膜黑色素瘤研究取得了歷史性突破，ORR48.3%和DCR86.2%，mPFS高達7.5個月，其中的PD-1也是特瑞普利單抗。
2.EGFR TKIs耐藥的NSCLC
免疫治療在驅動基因陽性NSCLC的嘗試一直不順利，目前獲批的方案均為治療驅動基因陰性的NSCLC。
驅動基因中最大比重的EGFR突變採用的是EGFR TKIs治療，但一旦耐藥後續方案只能選擇化療方案，這些化療方案的ORR一般在30%左右，中位PFS僅為4-5個月。
中國人群EGFR突變（60%）比例遠高於西方人群（15%），40-60%會發生突變耐藥，後續面臨無藥可用。
特瑞普利單抗的一項II期多中心單臂研究，入組EGFR-TKI治療失敗的無T790M突變的晚期NSCLC患者，接受特瑞普利單抗聯合培美曲塞/卡鉑治療4-6週期後，特瑞普利單抗和培美曲塞維持治療。
入組40例患者，ORR為50%，DCR達到87.5%，PFS為7.0個月，PD-L1陽性患者的PFS為8.2個月。
3.鼻咽癌
這也是中國特色的腫瘤，全球至少一半鼻咽癌在中國，多發生於我國廣東地區，俗稱“廣東癌”，對於化療失敗的復發或轉移性鼻咽癌患者，還沒有更好的標準治療方案。
特瑞普利單抗在鼻咽癌領域開展了一項目前全球最大樣本量的免疫單藥II期研究，ORR 25.5%，PD-L1陽性人群ORR31.8%。
4.尿路上皮癌
指南推薦化療作為晚期尿路上皮癌的一線治療，但化療失敗的患者依然缺乏有效治療方案。
下表顯示兩個獨立的單臂單藥研究，研究人群均為中國尿路上皮癌患者，類似研究方案，將結果進行橫向參考：整個研究特瑞普利單抗入組了接近7成PD-L1陰性病人，但ORR依舊 22.7%，在PD-L1陽性病人ORR更是高達38.5%，OS 18.7個月。
納入更多數據進行橫向參考，特瑞普利單抗是目前國內外同類單藥治療尿路上皮癌公開數據中最高。
3. 結 論
因為缺乏頭對頭研究，所以無法判斷誰是最好的PD-1，但可以嘗試尋找性價比高的PD-1。
性價比=療效（可變量）/ 價格（固定量）
前面分析到，目前最便宜的兩種PD-1藥物是信迪利單抗和特瑞普利單抗，相同療程下，信迪利單抗非適應症治療的價格大約便宜特瑞普利單抗非適應症約20%，
目前國產PD-1基本沒有大三期研究結果公佈，基於目前已公佈的實體瘤研究數據，特瑞普利單抗的療效優秀，尤其在黑色素瘤、EGFR TKI耐藥的NSCLC和尿路上皮癌，也許彌補了20%的價格差異，甚至溢出。
個人推論：性價比優選之
霍奇金淋巴瘤：信迪利單抗（進入醫保）
黑色素瘤：特瑞普利單抗（贈藥計劃和非凡療效數據）
EGFR TKI耐藥的NSCLC ：特瑞普利單抗（補充國內數據空白）
其他：特瑞普利單抗（根據性價比公式推算）
在PD-1的新醫保政策、贈藥計劃或研究數據未進一步更新之前，以上結論是筆者個人推論，僅供參考。
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