【披露】本文作者為海普洛斯聯合創始人兼CTO陳實富博士，系利益相關群體。但本文乃作者調研大量相關客觀論著後所作，力求公正客觀，並不夾帶任何與作者個人或者海普洛斯公司相關的偏見。
引言
《孫子兵法》有云：“知己知彼，百戰不殆；不知彼而知己，一勝一負；不知彼，不知己，每戰必殆”。如果把腫瘤的免疫治療比作是一場戰爭，癌細胞與免疫系統就是敵我雙方，那如何做到知已知彼呢？ 《權利的遊戲》中情報之王瓦里斯有一句名言：“information is power”，在戰爭之中，情報就是力量，情報越準確及時全面，就越能夠佔據戰爭的主動權，也就越可能贏得戰爭。腫瘤的免疫治療何嘗不是如此，要做到知已知彼，就需要通過各類標誌物瞭解腫瘤和自身免疫系統的狀態，以分析出最佳的治療策略。
然而，如今腫瘤治療的標誌物紛雜眾多，有PD-L1表達、微衛星不穩定性（MSI）、腫瘤突變負荷TMB、錯配修復缺陷(dMMR)以及腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）等。標誌物之多，讓很多專家面臨選擇困難症。回想起靶向時代多麼的美好，一種藥物通常也就對應著少許幾個基因的突變（多靶點藥物除外）。而今免疫治療這麼多的標誌物與療效研究，讓人深感霧裡看花，水中望月。所以筆者才決計寫一篇長文，盤點一下免疫治療時代的標誌物大全。而且本文除了盤點免疫治療的療效預測標誌物之外，還將討論一下與免疫治療耐藥、療效評估和監測等方面相關的標誌物。
腫瘤的免疫治療是一個很廣的概念，包括單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑、治療性抗體、癌症疫苗、細胞治療，甚至溶瘤病毒等都可以和免疫治療掛上鉤。本文只專注於近期火熱的PD-1/PD-L1，以及CTLA-4單克隆抗體類免疫檢查點抑制劑的分子標誌物。這一類藥物中的明星代表Opdivo (Nivolumab, 納武利尤單抗)和Keytruda (Pembrolizumab, 帕博利珠單抗)，也就是常說的O藥和K藥已經連續被CFDA批准用於相應的適應徵，都屬於PD-1抑制劑。已被FDA批准，但尚未被中國CFDA批准的Tecentriq（Atezolizumab, 阿特珠單抗）、Bavencio（Avelumab）和Imfinzi（Durvalumab）屬於PD-L1抑制劑。PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑有什麼區別呢？原來PD-1不但有配體PD-L1，還有另一個配體PD-L2。抑制了PD-L1只是抑制了PD-1/PD-L1結合這一條信號通路，而抑制PD-1則同時抑制了PD-1/PD-L2這條信號通路。當然，能不能說抑制PD-1就能比抑制PD-L1效果更強呢？目前還沒有太多這樣的證據，值得進一步探討。
除了PD-1通路外，還存在著另一條CTLA-4也是屬於免疫檢查點信號通路，而上市較早的Yervoy（ipilimumab，伊匹單抗）則屬於CTLA-4的抑制劑。
目前已有多個免疫點檢查抑制劑藥物獲批，而且國內外也有很多藥廠的藥物在臨床試驗中。為了方便大家閱讀比較，筆者將已獲FDA/CFDA批准的該類型單抗進行了初步整理，列表如下：
免疫檢查點抑制劑原理
在開始正式盤點相關的標誌物之前，我們有必要了解一下免疫檢查點抑制劑的工作原理。
我們以今年ASCO會議上George Fisher博士描述的PD-1/PD-L1信號通路的一張幻燈為例。從圖中我們可以看到，腫瘤細胞中的基因組發生了突變，如果這個突變剛好是在編碼區，它就可能會改變蛋白氨基酸序列，形成新的抗原。然後如果運氣比較好，這個新的抗原跟人的MHC（主要組織相容性複合體, major histocompatibility complex）可以很好地嵌合，MHC就會把它呈遞到細胞的表面，便於T細胞來識別。這個時候，如果T細胞的功能是激活狀態的，就會激活免疫反應，免疫系統就可能會把這個變異的腫瘤細胞殺死。
但是，腫瘤細胞也很聰明，它知道，只要自己表達出PD-1的配體PD-L1，讓它跟T細胞的PD-1結合，就可以抑制免疫應答，這樣即便是MHC把新生抗原呈遞到了細胞表面，T細胞也會無動於衷。這個PD-L1和PD-1握手的過程就像是兩家聯姻，聯姻之後就是親家了，自家人當然不打自家人。
那怎麼辦呢，聰明的科學家們想到了兩種辦法。第一種是使用外源性的PD-1單抗，競爭性地跟T細胞的PD-1進行結合，這樣腫瘤細胞就會沒機會和T細胞“結婚”了，當然也就不是自家人了。第二種則是使用外源性的PD-L1單抗，競爭性地跟腫瘤細胞的PD-L1進行結合，這樣也同樣地阻斷了PD-1和PD-L1的“握手聯姻”。這就是為什麼會有PD-1單抗，也有PD-L1單抗的原因。
免疫檢查點抑制劑標誌物
在分析完了免疫檢查點抑制劑的原理之後，我們就可以開始盤點一下，影響這類治療相關的因素可能有哪些。
1. 首先，第一個關鍵的環節是必須要有突變，而且突變的數量和質量都很重要。所以與腫瘤突變數量直接相關的腫瘤突變負荷（TMB）會是一個重要的標誌物。而如果進一步對突變進行區分，考慮一個突變是不是能夠產生足夠合適的新抗原，則可以導出另一個近期開始獲得關注的標誌物，即腫瘤新抗原負荷（Tumor Neo-antigen Burden, TNB）
2. 為了跟腫瘤細胞中產生的新抗原更好地綁定，需要有足夠豐富多樣的MHC系統。對於人類來說，也即需要有足夠好的HLA (human leucocyte antigen，人類白細胞抗原， HLA)多樣性。所以HLA的多樣性可以是一個標誌物之一。
3. 要讓PD-1/PD-L1單抗藥物起效，腫瘤細胞的PD-L1表達量也是另一個關鍵，所以PD-L1表達可以是標誌物之一。
4. 腫瘤的微環境對於PD-1/PD-L1抑制劑能否起作用非常重要。例如，需要有足夠的淋巴細胞浸潤在腫瘤組織中，才能夠在阻斷PD-1/PD-L1結合之後，讓T細胞發現並激發免疫反應。所以腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)的丰度也可以是標誌物之一。
5. 在細胞分裂的時候，有一定的概率會發DNA複製的錯誤從而產生突變。癌細胞分裂更快，也更容易產生這樣的突變。人的基因組裡面有一些基因是負責修復DNA的錯配的，稱為MMR（Mismatch Repair）基因，例如MLH1, MSH2, PMS2基因。如果MMR基因有缺陷，比如發生了啟動子區間的超甲基化，或者移碼突變而導致的蛋白功能失活，則稱為dMMR (deficient Mismatch Repair)，反之，則稱為pMMR (proficient Mismatch Repair). 因為錯配修復功能的缺陷而無法修復一些突變，具有dMMR的腫瘤患者可能會比pMMR的腫瘤患者具有更多的突變，所以dMMR也是一個相關標誌物。
6. MMR基因的點突變是可以通過常規的NGS測序分析出來的，但是還有一些其他的變化，比如啟動子的超基化對於常規的NGS建庫測序方法卻沒辦法直接測得。但是好在有另外一個指徵可以側面反應MMR系統是否工作良好，那就是微衛星不穩定性（MSI）。如果MMR系統出問題，微衛星複製的時候的錯誤可能會被保留，從而產生高微衛星不穩定性（MSI-H）。所以我們可以通過MSI的高低來側面反應MMR系統的問題。MSI的高低可以通過PCR，或者NGS方法直接測得，也可以通過免疫組化方法側面測得（主要通過測dMMR，因為dMMR的大多數會發生MSI），它可以作為一個重要的相關標誌物。
接下來，我們就來盤點一下這些與免疫檢查點抑制劑相關的標誌物。
dMMR和MSI
具有dMMR或者高度微衛星高不穩定(MSI-H)的患者更能夠從免疫治療中獲益。FDA已經批准帕博利珠單抗用於MSI-H/dMMR實體瘤患者。這是FDA首次批准不以腫瘤部位為參考，僅依靠生物標誌物進行治療選擇。
從George Fisher博士的幻燈中，我們可以繼續看出，MSI主要是由於dMMR引起的。更細地分析，它主要可能是因為遺傳性突變（林奇綜合症）、表觀沉默（如MLH1基因啟動子的超甲基化）以及一些零散的突變引起的（如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2基因等）。而檢測dMMR的方法則主要有PCR方法、免疫組化方法以及使用測序的方法檢測MMR基因或者MSI的狀態。
在Checkmate-016的試驗中，MSI-H的結直腸癌和非結直腸癌組都達到了很高的客觀響應率（57%和55%），而MSI穩定（即MSS）組的客觀響應率則是的0%。
PD-L1表達
對於PD-1/PD-L1抑制劑，使用免疫組化方法對PD-L1的表達定量作為標誌物之一是順其自然的事情。但是PD-L1表達定量也有幾個缺陷：一是抗體眾多，不同抗體之間比較難取得高一致性，而且不同的抗體對錶達量計算的算法還不同；二是該方法需要專業的病理科醫生對免疫組化的結果進行判別，這對於標誌物水平的客觀量化難免產生一定的影響，畢竟再專業的醫生也難免產生一些主觀差異。
這張圖片來自於AZ關於PD-L1免疫組化抗體和算法使用的盤點，可以看到，光是這裡羅列的抗體就有4種。那究竟哪個抗體的效果最好呢？我們來看一看2018年北歐免疫組化質控中心的報告。
可以看到，其中22C3是最主流的抗體，表現也較為良好。而一些其它抗體，比如E1L3N，從成績上看錶現甚至優於22C3，但是因為樣本數較少，統計顯著性弱一些。
腫瘤浸潤淋巴細胞TIL
首先，要說明的是，腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor infiltrating lymphocytes）本身也可以作為一種免疫療法。手術切除的腫瘤組織，大部分是腫瘤細胞，也有少部分淋巴細胞。科學家可以通過一些培養方法把這些腫瘤組織中的淋巴細胞擴增起來。簡單說就是從手術切除的腫瘤組織中分離擴增TIL細胞，擴增出來的細胞主要是CD4+和CD8+ T細胞，然後體外培養一段時間得到足夠多的TIL細胞，回輸到患者體內發揮抗癌作用。
因為PD-1/PD-L1抑制劑發揮作用，也需要腫瘤附近淋巴細胞的參與，所以TIL的丰度也可以作為預測PD-1/PD-L1抑制劑療效的標誌物，這通常是使用免疫組化評估腫瘤組織CD8+T細胞的浸潤情況來實現的。而CD28，作為一種共刺激因子信號，也得到了關注。TIL細胞中CD28+的比例越高，通常也預示著治療得到響應的可能性越大，這也可以通過免疫組化來進行檢測。
在7月份一篇Nature的重磅論文中，癌症研究大牛Rosenberg博士發現，在CD8+的TIL中，只有一小部分對腫瘤的抗原敏感，而其它都是吃瓜群眾。繼續深入地研究發現，CD39的表達差異是區分CD8+ TIL是否對腫瘤敏感的關鍵因子。CD39是一種與慢性免疫細胞刺激有關的分子,通常在多種惡性實體瘤中明顯上調。CD8+CD39+的TIL與慢性抗原持續刺激特徵符合，表明這類TIL的活性被抑制住了，但是其抗腫瘤能力依然存在，只是需要有外來力量來解除其抗腫瘤能力的抑制，而PD-1/PD-L1抑制劑剛好就可以解除該類抑制。所以CD8+ TIL中CD39+的比例越高，就越可能讓PD-1/PD-L1發揮作用。所以CD39+也是一個非常具有潛力的標誌物。
腫瘤突變負荷TMB
行文過半，終於談到我們的明星標誌物TMB。為什麼說它是明星標誌物呢，因為在近幾年不斷有研究報道TMB與PD-1/PD-L1抑制劑的療效高度相關性，而以TMB為標誌物的臨床研究大多數都順利達到終點，幾乎沒有失敗過。讓我們用ASCO上的一張PPT，盤點一下TMB的歷史吧。
TMB與腫瘤免疫治療的關聯性報道已經有多年了，而且有非常多重要的里程碑，這一張圖可以給出一個盤點。2014年，首次報道，黑色素瘤中，TMB高的患者對免疫治療有高響應率，然後是KEYNOTE-001，在2線+的非小細胞肺癌中，TMB高低與可持續性受益顯著相關。然後是CHECKMATE-026，開啟NSCLC一線進行免疫治療的大幕，最後不得不提今年的CHECKMATE-227，免疫治療藥物聯用的結果呈絕對優勢。
Checkmate-227的結果，相信很多人都已經見過多次，我這裡還是展示一下。納武單抗+化療 vs. 納武單抗+伊匹單抗 vs. 化療的對比，其結果當然是雙免疫治療藥物的效果大幅領先，一個阻斷PD-1，一個阻斷CTAL-4，不牛也不行。重點是，這是PD-L1表達量小於1%的結果，而只考慮了TMB大於等於10這一個標誌物。這一戰，也奠定了TMB作為腫瘤免疫治療標誌物一哥的地位，可以被認為是預測免疫治療效果的獨立因子。
TMB的定義通常是基因組中每1Mb蛋白編碼區的平均突變個數，所以理論上最好的方案是對腫瘤進行全外顯子測序（WES），這樣就可以計算準確的TMB。但是，腫瘤的測序是需要有一定的深度要求的，而高深度的WES成本是非常高的，所以現在很多TMB的計算都是通過一個較大的Panel來進行擬合的。也正是因為如此，導致出現了不同的TMB計算方法，讓很多人覺得很迷惑。
具體來說，在使用Panel進行TMB計算的時候，有的方法會把熱點驅動突變（比如EGFR p.L858R）去掉，有的則保留。有的會包含不改變氨基酸序列的同義突變，有的則不包含。這是為什麼呢？在筆者看來，各家有各家的道理。從原理上講，最後能夠形成新的抗原的，應該絕大多數是來自編碼區域的突變，而且驅動突變也一樣會形成新的抗原。而有的方法中，之所以去除了熱點驅動突變，其實是為了平衡Panel設計的偏向性。要知道，大多數的腫瘤Panel不是隻為TMB設計的，而是為捕獲熱點突變設計的，TMB只是一個附屬的產物。因此，Panel中產生熱點驅動突變的概率肯定要高於整個WES的水平，而去除掉熱點驅動突變，可以降低一定的偏向性。而至於計算同義突變，其中一個原因也類似，就是腫瘤的Panel一般都不大，可能能夠檢測到的非同義突變個數太少了，經常產生統計上的擾動（比如，1個突變和2個突變，只差了1，但是卻差了一倍）。而加上同義突變，可以增加突變的數目，提高了統計的穩定性。當然，至於不同的方法倒底孰優孰劣，業界尚無一個具體的定論，也需要更多的探索。
bTMB
TMB可以很好地預測免疫治療效果沒錯，但是這個可是要求組織樣本的啊，對於一些晚期患者沒有條件獲取組織樣本，這可怎麼辦呢？自然而然，大家就能夠想到使用血液樣本來檢測TMB，也就是blood TMB，簡稱bTMB。在去年的ESMO上，就已經報道了bTMB的一些結果，其中包括POLAR和OAK研究，使用394基因的panel，將0.5%以上的突變進行計數，來計算bTMB。
而就在前幾天，OAK的結果也正式發表在了Nature Medicine上，我們來先看一下文章中給出的圖：
可以看出，雖然bTMB與TMB的關係不算完美契合，但是也算不錯了。而從對阿特珠單抗的療效預測來看，bTMB也是體現了一定的優勢的，見下圖：
左圖是bTMB大於等於16的，可以發現阿特珠單抗的PFS明顯優於多西他賽，右圖是bTMB小於16的，兩條曲線就基本上靠近了。
因為bTMB的作用開始得到了一定程度的認可，我相信目前在國內也有很多家廠商開始提供bTMB的檢測了。但是作為一個在測序和生信分析老司機，筆者還是有必要提醒一下。要想獲得靠譜的bTMB，在測序中一定要使用雙端樣本index (即UDI，針對Illumina平臺)，否則你將無法排除Index Misassignment帶來的樣本間汙染導致的大量假陽性超低頻突變。同時，還需要使用UMI分子標籤方法，以排除PCR, 和測序過程中帶來的大量錯誤。
HLA多樣性
既然我們在談免疫治療，那如果沒有比較給力的免疫系統，我想一切都是白搭的，畢竟外因需要通過內因起作用嘛。而免疫系統，就是那個最重要的內因。有一個指標，能夠在一定程度上量化免疫系統的能力，那就是HLA的多樣性。
2017年的一篇Science都報道了HLA多樣性缺失會導致免疫治療效果不佳。這項新的研究探究了1535名接受免疫檢查點抑制劑治療的癌症患者，並發現具有更多的HLA基因版本（即具有更大的HLA基因多樣性）對這種治療更好地作出反應。而幾乎是同期的一篇Cell也發表了類似的觀點，即HLA的雜合缺失（LOH）會導致免疫逃逸，其原理見下圖：
如圖所述，如果丟失了來自父系或者母系的HLA基因片段的話，那將只有更少的抗原被呈遞到細胞表面並被傳送到免疫系統，從而引起免疫逃逸。
那怎麼檢測HLA的雜合缺失呢？其實NGS的方法是可以有能力檢測分析HLA的LOH的，當然其中也有一個技術難題，即HLA是有大量的同源變體，需要仔細設計探針才能夠比較好地捕獲到HLA的基因片段。
其它標誌物
免疫治療是一個非常複雜的體系，它所對應的標誌物也是五花八門，層出不窮的。在以上盤點的最主要的標誌物類型之外，任何與腫瘤免疫反應體系相關的因子都可能成為標誌物，這包括但不限於腫瘤的免疫微環境相關，腫瘤的免疫原性相關，以及一些重要的腫瘤免疫信號通路相關。
POLE基因的突變，被認為與免疫治療的效果相關，因為POLE基因也是參與DNA修復的，所以它的突變與免疫治療的效果相關的原理可能與MMR基因類似。一些其他參與DNA錯誤修復的TP53、 BRCA1/BRCA2等類似的功能失活突變（例如移碼），理論上也會有類似的效應，但是目前雖然有一些報道，但是還需要更多進一步的研究。
甲基化的分析結果也可以作為標誌物，就在上週，《柳葉刀·呼吸醫學》就發表了一篇新的文章，表示DNA甲基化可能成為PD-1免疫治療最新預測標誌物。該研究通過腫瘤組織DNA的甲基化芯片分析，發現了301個CpG島的甲基化水平與非小細胞肺癌患者接受PD-1阻斷治療的臨床響應顯著相關。而基於這301個CpG島甲基化水平組合而成的EPIMMUNE特徵，則是無進展生存率 (PFS)和整體生存率 (OS)的獨立預測指標，見下圖。
從圖中可以看出，EPIMMUNE-陽性相比於EPIMMUNE-陰性的分組，無論在PFS和OS上都有明顯的優勢。
不同標誌物之間的關係
我們需要意識到，標誌物之間往往不是獨立的，而往往是存在千絲萬縷的關係。例如，Fisher 博士進一步指出，MMR基因的突變不但和TMB以及新抗原有關係，實際上和PD-L1的表達以及淋巴細胞的浸潤也非常有關係，它與PD-L1表達量以及TIL的關聯性強度甚至大於腫瘤的類型。
以上圖為例，上面第一行是帶有MMR缺陷，也就是dMMR的腸癌，第二行是MMR功能正常的腸癌，第三行是有dMMR的非腸癌。可以看到，從PD-L1的表達， CD8+細胞的浸潤來看，第一行dMMR的腸癌和第三行dMMR的非腸癌是非常類似的，而第一行和第二行兩個腸癌，因為一個是dMMR，一個是MMR正常，可以看出區別卻非常大。
同樣地，一項6萬多患者的數據分析也表明，TMB和MSI之間，也有較大的關聯。基本上來講，就是MSI-H則TMB一般也高，反之則不然。
總之，綜合考慮多個標誌物的水平，肯定是會比只考慮一方面的標誌物更為全面可靠。我相信，未來更優秀的預測方法，一定是提取多個維度的特徵，進行機器學習建模，以得到最為優異的綜合性標誌物。
聊完了PD-1/PD-L1免疫檢查點療效預測的標誌物，我們再來快速盤點一下，有哪些標誌物可以用來評估療效，監測病情發展，以及分析可能的耐藥。
療效評估
假如患者已經開始使用上了PD-1類藥物治療，那有沒有什麼辦法評估藥物是否有效呢？我相信有很多小夥伴一定會想到影像學，因為通過影像學查看腫瘤的大小是最為直觀的。
然而，影像學用於評估PD-1療效時可能存在一個問題，那就是假性進展的問題。具體說來，因為免疫治療會對免疫細胞進行招募，在腫瘤附近進行聚集，導致腫瘤在影像學中看起來反而變大了。顯然，再取一次活檢通常是不太現實的，那有沒有辦法區分真性進展還是假性進展呢？
- ctDNA用於療效評估和用藥監測
一個標誌物，要用於療效評估，或者說是療效監測，它首先肯定是要無創的，容易取材的。ctDNA可以從外周血中獲得並進行超深度測序，實在是用於療效評估監測最適合的標誌物候選者。來自MD Anderson的Michael Overman博士在今年的ASCO上分享了一個使用ctDNA評估納武單抗治療的MSI-H的結直腸癌患者的研究結果。
可以看到，隨著免疫治療的進行，腫瘤的負荷在不斷變小，同時一些重點位點的基因突變的頻率也在快速下降。這表明，可以使用ctDNA來對腫瘤免疫治療的效果進行評價。我們期待未來看到更多的相關研究結果。
- CD39用於療效評估和用藥監測
對，沒錯，又是這個CD39，在上文中，我們已經提到了它可以聯合CD8作為療效預測標誌物。還是上述的研究表明，患者在接受PD-1類抗體治療後，外周血中的CD39+CD8+的T細胞含量會有顯著變化。一名結直腸癌患者在接受了帕博利珠單抗治療之後，產生了快速的免疫響應。研究人員對其外周血進行分析之後，發現患者外周血的CD8+ T細胞高表達CD39。所以推測，外周血中CD8+ T細胞中CD39的表達量有潛力用於預測其療效。當然，此類研究的樣本還太少，需要經過更大的樣本驗證之後才能夠得到明確結論。
耐藥是永恆的話題，靶向治療會耐藥，免疫治療也一樣會。耐藥可以分為原發性耐藥（Primary）、適應性耐藥（Adaptive）以及獲得性耐藥（Acquired）。
以上四個場景中，A是原發性耐藥，腫瘤根本對治療沒有反應。B是適應性耐藥，因為腫瘤一開始是完全有反應的，但是後面被一些免疫檢查點或其它因素關閉。C在治療之前就存在著耐藥突變，只是可能不是主克隆，在經過治療的選擇壓力之後，進化成為了主克隆，所以表現出腫瘤耐藥。D則是完全的獲得性耐藥，腫瘤從完全反應的狀態產生了突變，從而獲得了耐藥性。
從上圖可以看出，原發耐藥和適應性耐藥的原因有很多，例如沒有抗原性突變，HLA多樣性的缺失等。當然我們更關注的是獲得性耐藥，這裡主要列了三類：一個是IFN信號通路的變化；二是B2M突變導致的HLA多樣性缺失；三是腫瘤抗原的表達下調或缺失。在此我們只講一下IFN和B2M，而腫瘤抗原表達下調導致的耐藥性，目前看來還缺乏足夠多的證據，作為標誌物還不太合適。
- IFN-γ信號通路
IFN-γ一般由腫瘤中的效應T細胞或者是抗原呈遞細胞呈遞抗原時產生，並且募集其他免疫細胞，從而啟動抗腫瘤增殖和引起腫瘤的凋亡效應，因此IFN-γ信號通路處於抗腫瘤的中心位置。在2016年的Cancer Discovery文章上，就闡述了IFN-γ信號通路基因JAK1/2功能失活性突變可導致PD-1阻斷治療獲得性耐藥的機制。
- B2M基因突變
B2M是HLA-I型進行摺疊並轉運到細胞表面所必須的，所以B2M的突變，會導致HLA的多樣性缺失，甚至導致整個HLA-I型分子缺失，從而導致免疫治療的耐藥性。
後記
腫瘤的免疫治療是一個非常複雜的體系，光靠一篇文章是無法進行完美的盤點的。雖然本文羅列了較多療效預測，用藥評估和監測，以及耐藥等方面的標誌物，對於比較重要的預測不良反應的標誌物，包括對於超進展等方面的標誌物，本文尚未進行探討。而且這兩個方面也還缺乏足夠多的論文證據，這就需要更多的大牛進行更多的研究。希望未來有一期，我們可以再把它們再包含進來。
限於作者的專業水平，而且行文匆匆沒有足夠時間完整複核，文中難免出現不夠準確到位的地方，如有專家指正，我將深表感謝。
致謝
本文中的圖片大多來自論文中的截圖以及部分PPT的截圖，這些大多在參考文獻材料中。本文的撰寫收到了張佳佳、黃雲霞、劉明等同事的支持。
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