全球90%的實體瘤，細胞治療臨床試驗少之又少
自從2017年兩種嵌合抗原受體（CAR）-T細胞療法Yescarta和Kymriah被FDA獲批用於血液腫瘤至今，CAR-T療法在實體瘤的治療方面步履維艱。
根據2019年最新的全球癌症數據分析，全球範圍內近90%的癌症患者為實體腫瘤，但是關於實體瘤的細胞治療臨床試驗卻少之又少。自1993年開始的所有細胞治療試驗中，僅有一半是針對實體瘤的，而其中大部分集中於黑色素瘤、肝癌、中樞神經系統腫瘤等，而發病率較高的乳腺癌、肺癌、卵巢癌等則相對較少。
圖為血液腫瘤和實體瘤的細胞治療試驗比較
一直以來，與血液腫瘤相比，實體瘤的抗原異質性、免疫抑制性微環境，以及厚實的細胞外基質等讓細胞療法難以有效發揮，因此讓細胞療法在實體瘤方面的發展捉襟見肘。但是，國內外CAR-T攻克實體瘤的腳步從未停止過。
國內，科技生物醫藥的靶向GPC3的CAR-T細胞產品於2019年1月24日獲得國家藥品審評中心（CDE）批准，這是我國首個用於治療實體瘤的CAR-T細胞治療藥物。
而目前實體腫瘤的攻克的難點在於如何克服免疫抑制性腫瘤環境、腫瘤可及性和浸潤性，以及如何優化CAR-T功能的方法和技術，是CAR-T領域提高實體腫瘤治療水平的研究熱點。
鎳鈦薄膜送CAR-T細胞直接“空降”實體瘤
2019年12月9日，弗雷德哈欽森癌症研究中心的Matthias Stephan團隊在《Nature Biomedical Engineering》雜誌上發表了一項前沿研究成果，他們成功開發出一款能夠將CAR-T細胞直接“空降”至腫瘤組織周圍的金屬薄膜。
在卵巢癌小鼠臨床前模型中，與傳統靜脈注射相比，一塊裝載CAR-T免疫細胞的金屬薄膜不僅能讓腫瘤組織中的CAR-T細胞密度增加232倍，還使70%小鼠的腫瘤完全消除。
該研究的Matthias T. Stephan 博士表示：“抗腫瘤細胞療法在治療血癌方面取得了巨大的成功，但在實體腫瘤方面效果不佳。為了能夠讓細胞療法更有效地對抗實體瘤，除了儘量減少副作用外，最終目的是讓CAR-T療法最快、最便宜、最容易地為患者提供治療。”
實際上，曾經已有研究團隊嘗試過將CAR-T細胞植入水凝膠、纖維蛋白基質、細胞外基質成分或電紡聚合物製成的支架中，然後直接植入腫瘤周圍，然而這些方法都沒有取得成功。
而本次研究中，Stephan團隊選擇了一種用於修復骨折、矯正牙齒和防止動脈阻塞的金屬——鎳鈦製成的薄膜。鎳鈦具有超彈性、不受磁共振成像診斷干擾等獨特性能，已成為開發新型醫療器械如支架、神經血管分流器以及心臟瓣膜等的重要材料。這款鎳鈦薄膜的結構分辨率高、生物相容性好，製作成本較為廉價，而且能夠安全地植入人體體內，厚度僅有10μm，約比人的頭髮細7倍。
圖為鎳鈦金屬薄膜示意圖
Stephan和他的同事們表示：“我們需要找到一種適合T細胞的薄膜圖案結構。這種圖案結構空間需要足夠小，保證細胞不會落入縫隙之間，但也不要太小，這樣會使T細胞感到太擁擠而無法移動。”
經過篩選，他們發現一種類似迷宮自上而下視圖的支線圖案結果最適合裝載T細胞。研究人員在這種薄膜中植入了被編輯靶向卵巢癌細胞標誌物ROR1的CAR-T細胞，將這些細胞置於膜的兩側，它們就會被吸收到材料中。
Stephan博士解釋道：“這款金屬薄膜就像兩邊塗上果醬的麵包片，而將CAR-T細胞放在麵包的兩邊，他們就會滲透到麵包中間。”
若想要達到治療腫瘤的目的，CAR-T細胞能透過薄膜移至腫瘤周圍並觸發它們快速擴增是關鍵。研究人員在金屬薄膜上覆上了纖維蛋白塗層，並添加了T細胞擴增激活劑：CD3、CD28和CD137。
Stephan博士說：“這不僅僅是一個被動的遞送裝置，還是一個釋放平臺，可以觸發CAR-T細胞的擴增，從而克服腫瘤對免疫細胞的防禦。”
萬事俱備之後，研究人員在不可切除卵巢癌小鼠模型上進行測試。將載有CAR-T細胞的鎳鈦薄膜植入腫瘤，CAR-T細胞移出薄膜並被吸引到腫瘤附近，在植入物的刺激下在腫瘤部位增殖。與傳統的靜脈注射方式相比，通過薄膜植入的腫瘤組織中CAR-T細胞密度增加了232倍。
在10天內，所有小鼠的腫瘤都消失了，在20天內，70%的小鼠保持無瘤狀態，平均存活時間達80天，比未經治療的對照組提高2.7倍。同時，在實驗過程中，這種金屬薄膜安全可靠，周圍的組織或器官也沒有出現壞死。
在此基礎上，研究人員也正在嘗試形成管狀的薄膜浸透CAR-T細胞，用於導致氣道或消化系統阻塞的癌症，如肺癌、胰腺癌或食管癌等。
最後，Stephan博士提出了展望：在目前的實驗中，我們關注的是CAR-T細胞，但我可以預見這種方法與T細胞受體療法、自然殺傷細胞以及其他靶向癌症的免疫細胞的協同工作。
國內CAR-T細胞治療實體瘤臨床招募進行中
除了上述關於CAR-T的突破性臨床前研究外，目前國內正在積極開展實體瘤的CAR-T臨床研究。若想若想參加可以申請參與CAR-T實體腫瘤的臨床試驗。
【申請流程】
1.材料初審：病理報告，一個月內影像檢查資料，近期肝腎功能報告，近期出院小結提交至全球腫瘤醫生網醫學部；
2.面診：患者本人攜帶所有的病例材料前往臨床試驗招募醫院面診（病例報告、出院小結、影像報告片子）；
3.免疫組化檢測：檢測腫瘤細胞表面抗原EGFR、MUC1和間皮素，有一個為強陽性（高表達）即可申請CAR-T療法。
近年來，科學家們已經做出了相當大的努力來開發新的方法攻克實體瘤的障礙，並採用優化策略用於針對這些特定適應症的CAR-T療法。我們期待著，越來越多的臨床前/臨床試驗數據能夠拼湊出一幅完整的拼圖，充分展示CAR-T細胞療法治療實體瘤的真正實力。
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