接上篇《 》
一般人群的智力障礙患病率約為1%。目前認為，智力障礙病例中50%以上可檢出特定遺傳學病因。
而唐氏綜合徵（也叫21三體綜合徵）、脆性X染色體綜合徵是最常見的導致先天性發育障礙，尤其是智力問題的兩組先天性疾病。
唐氏綜合徵(Down syndrome, DS)會帶來：
1，外觀畸形,
2，智力障礙 (精神發育遲滯)
3，先天性心臟病,
4，胃腸道畸形
5，眼、聽力障礙,
6，血液病（比如白血病）、
7，生殖障礙
……
好在，我們可以通過孕前篩查來實現優生優育。今天我們就先討論唐氏綜合徵的篩查。
一，唐氏篩查
目前有4個主流方法作為唐氏綜合徵的初次篩查。
1，針對母體血液中的細胞遊離DNA做檢測；
2，早期妊娠聯合試驗；
3，中期妊娠四聯試驗；
4，貫穿早期妊娠、中期妊娠的整合試驗；
曾經有中期妊娠三聯試驗，但該方法已經被拋棄。而第2、3、4都涉及類似的血清生化檢查、超聲檢查。
比如，早期妊娠聯合試驗包括：
- 母體血清β人絨毛膜促性腺激素(beta human chorionic gonadotropin, β-hCG)
- 母體血清妊娠相關血漿蛋白-A(pregnancy-associated plasma protein-A, PAPP-A)
- 超聲測量頸項透明層(nuchal translucency, NT)
而中期妊娠四聯試驗包括：
- 甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、
- 遊離雌三醇(unconjugated estriol, uE3)、
- 人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin, hCG)
- 抑制素A
最後第4的整合試驗則是上述方法的整合。不同整合方式的好處不一樣。但這些生化檢驗+超聲檢查都不如細胞遊離DNA測定。
胎兒超聲是評估唐氏綜合徵風險的重要手段之一
因為目前的生化、超聲檢查只能給出唐氏綜合徵的風險高低。比如，唐氏綜合徵的檢測前風險「1/290」，唐氏綜合徵的檢測後風險「1/1900」。
其檢驗結果既不能肯定，也不能否定唐氏綜合徵。這樣的風險評估的整體指導意義並不強。
顯然，我們需要更好的檢驗手段。那我們能否直接測定胎兒的基因呢？
既往測定胎兒的基因（DNA）需要侵入性的操作。這種侵入性操作會讓胎兒面臨受傷、甚至死亡的風險。
香港中文大學教授盧煜明在1997年就發現了孕婦外周血中存在遊離的胎兒DNA。並就此發展出了一套新技術來分析懷孕母親血漿內的胎兒DNA。盧煜明教授因此被譽為“無創DNA產前檢測”的奠基人。
這類技術的特徵要點是：醫生只需要對懷孕母親抽靜脈血即可檢測胎兒的DNA。從而避免了侵入性的操作，從而保護了胎兒。
在盧煜明教授的工作基礎上，周代星博士，Dennis Lo教授、高揚博士聯合努力下，實現對產前的唐氏綜合徵篩查。周代星、高揚進一步努力，拓展到其他先天染色體異常病變的篩查。
目前研究證實，產前的細胞遊離DNA測定的普遍檢驗效能如下：
- 唐氏綜合徵：敏感性99%-100%、假陽性率＜1%；（唐氏綜合徵也叫21三體）
- 18三體：敏感性92%-100%；
- 13三體：敏感性80%-100%；
綜上可知，這類無創的細胞遊離DNA測定的敏感性，特異性都遠遠高過既往生化、或聯合超聲檢查。
懷孕母親的血清裡的遊離DNA測試是很好的產前檢查手段
然而2015年美國婦產科協會「仍只推薦唐氏綜合徵高危人群」的初篩做細胞遊離DNA測定。
其對高危的定義如下：
- 分娩時年齡大於等於35歲的女性。
- 胎兒超聲檢查中有提示13、18或21-三體徵非整倍體畸形風險升高的“軟指標”。(若發現胎兒有結構性異常，則推薦進行診斷試驗)
- 可通過細胞遊離DNA篩查檢測出的既往三體徵妊娠史(13、18或21-三體徵)
- 父母中存在羅伯遜易位，其孕育13或21-三體徵胎兒的風險增加
- 唐氏綜合徵的生化標誌物篩查試驗陽性。
實際上，之 所以選擇高危人群做篩查，是因為檢驗前的風險偏低時，檢驗陽性的預測效能並不是很理想。這點我在《 》已有討論。
但是，美國婦產科協會的建議是在2015年發佈的。細胞遊離DNA測定技術的進一步提升，讓低風險人群也能得到更好的獲益。
比如，如採用選擇性染色體測序技術：
- 唐氏的敏感性100%、特異性99.97%（高危妊娠時）
- 18三體的敏感性是97.4%、特異性99.93%（高危妊娠時）
- 如果對低危妊娠做篩查，唐氏的特異性也有99.90%。
如使用針對目標染色體(13、18、21、X和Y)的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms， SNPs)擴增與分析技術的敏感性、特異性甚至都可以100%-----雖然這是某單項研究的結論，還需更多研究驗證。尤其是需要直接跟傳統篩查手段做對比的隨機對照試驗。
需要嚴格的對照研究來判斷篩查手段的優劣
好在已有數個多中心的生化檢驗與遊離DNA測試的隨機對照試驗。這些研究證實細胞遊離DNA測定技術的整體陽性預測值可高達80%，這比原先估計的40%要高得多。
唯一阻礙該技術普及的是費用問題。
如不考慮費用問題，針對唐氏綜合徵、18三體、13三體這3個先天疾病，筆者建議如下：
1，所有懷孕都可以選擇細胞遊離DNA測定作為初篩試驗。
2，對於唐氏低危的初篩陽性者，建議絨毛膜絨毛取樣(chorionic villus sampling, CVS)、或者羊膜穿刺術做確診試驗。
3，如唐氏高危，或者生化檢驗（或聯合超聲檢驗）提示唐氏綜合徵高危，細胞遊離DNA測定可作為確診試驗，而無需侵入性操作來確診。
費用問題是阻礙遊離DNA做產前篩查的主要因素
需要提醒的是：對於低危孕婦，產前的細胞遊離DNA測定篩查不宜作為作為確診檢驗。
我們知道細胞遊離DNA測定的敏感性（不漏診）、特異性（不誤診）都很好。但是，低危孕婦的「檢驗前概率」顯著偏低。這種檢驗前概率偏低註定了檢驗結果陽性的預測價值不會很高。
哪怕如上文所述，最新的技術可以讓陽性預測值到80%，也沒能讓「陽性=必然患病」。因此，低危孕婦還是需再行絨毛膜絨毛取樣( CVS)、或者羊膜穿刺術做確診試驗。
（後續討論脆性X染色體綜合徵的篩查。）
Uptodate臨床顧問
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