腫瘤免疫治療的發展極大地變革了人們對許多腫瘤的治療方式。但並不是每個病人都會對免疫治療有響應。在許多腫瘤中，腫瘤浸潤CD8T細胞的多少和病人的生存以及對免疫治療的反應有相關關係【1,2】。
但這同樣提出了一個問題，為什麼有些腫瘤病人有較高的CD8T細胞浸潤，而有些病人卻沒有，控制T細胞在腫瘤中浸潤的具體機制仍然未知。近日，來自美國Emory大學醫學院的Haydn Kissick教授團隊在Nature上發表題為An intra-tumoral niche maintains and differentiates stem-like CD8 T cells的文章，發現腫瘤浸潤的CD8 T細胞可以分為終末分化的T細胞和幹細胞樣的CD8 T細胞，並積聚在抗原提呈細胞富集的區域中。
為研究腫瘤細胞中T細胞浸潤，研究人員從一組腎癌病人入手，分析手術中切取的腫瘤組織中的CD8 T細胞浸潤情況。CD8 T細胞浸潤程度從0.002%到20%以上不等，且CD8 T細胞浸潤程度低於2.2%的病人在術後更容易病情進展惡化。同時CD8 T細胞的浸潤程度和病人的臨床參數，例如疾病階段或者年齡並沒有相關關係，表明有其他生物學機制控制著T細胞在腫瘤中的浸潤。
研究人員進一步分析腫瘤浸潤T細胞中免疫檢查點分子，共刺激分子以及重要轉錄因子的表達，發現腫瘤浸潤CD8 T細胞主要可以分為兩大亞群，一群是高表達免疫檢查點分子TIM3，PD-1，CTLA4和TIGIT等的耗竭類似細胞，另一群是低表達檢查點分子但高表達共刺激分子CD28和轉錄因子TCF1。TCF1是在慢性感染中幹細胞樣T細胞亞群（stem-like T cell）表達的一個重要的轉錄因子【3-5】。
研究人員將這兩群細胞分選出來，發現TCF1+TIM3-CD28+幹細胞樣T細胞亞群體在外刺激後可以增殖，而PD-1+TIM3+T細胞亞群並沒有增殖潛能，且幹細胞樣亞群在增殖之後上調PD-1，TIM3和CD244的表達，而下調TCF1的表達，獲得了檢查點高表達的T細胞亞群的特徵。表明TIM3-CD28+ T cells擁有幹細胞樣特性，能增殖分化為更終末的檢查點分子高表達的T細胞亞群。然後研究人員分析腫瘤中CD8T細胞亞群的組成和總體T細胞浸潤的關係，發現T細胞高度浸潤的腫瘤組織中有大量TIM3+耗竭樣CD8T細胞，而T細胞浸潤較少的腫瘤組織中很少有這群細胞。在T細胞浸潤較少的腫瘤組織中，也可以檢測到少量的幹細胞樣的CD8 T細胞亞群，但此亞群卻不能夠被誘導分化為TIM3+的終末分化細胞。
這些數據表明腫瘤中T細胞反應的強弱是和TCF1+幹細胞樣T細胞分化產生終末分化細胞的能力強弱相關。本研究在腫瘤組織中而不是在淋巴組織中發現了幹細胞樣的CD8 T細胞，這與先前小鼠模型中類似的TCF1+幹細胞樣T細胞只在淋巴組織中發現不太一致【3, 4】。因此研究人員尋找腫瘤組織中是否有淋巴樣微環境支持T細胞的生存，研究人員檢測腫瘤中浸潤的抗原提呈細胞（antigen-presenting cell，APC）亞群。發現，腫瘤組織中浸潤的樹突狀細胞亞群數量和TCF1+幹細胞樣T細胞數量呈正相關，同時TCF1+CD8 T細胞只在MHCII+細胞聚集的區域發現，而TCF1-亞群分散在腫瘤組織中。系列分析表明腫瘤組織中APC彙集的區域可以作為腫瘤內幹細胞樣CD8 T細胞分化發育的場所，支持其分化為終末分化的T細胞併產生抗腫瘤免疫反應。
總之，本研究嘗試尋找調控腫瘤中CD8 T細胞浸潤的具體機制，發現腫瘤浸潤T細胞可以分為TCF1+幹細胞樣CD8 T細胞亞群以及其增殖分化的高表達免疫檢查分子的克隆亞群。同時該研究也提出，人腫瘤中T細胞免疫反應的減弱是由於幹細胞樣CD8 T細胞不能夠充分被瘤內抗原提呈細胞激活，從而不能持續性產生終末分化的CD8 T細胞導致的。
撰文 | 小飛飛
參考文獻
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2.Pagès, F., et al., Effector Memory T Cells, Early Metastasis, and Survival in ColorectalCancer. New England Journal of Medicine, 2005. 353(25): p. 2654-2666.
3.He, R., et al., Follicular CXCR5-expressing CD8+ T cells curtail chronic viralinfection. Nature, 2016. 537(7620):p. 412-416.
4.Im, S.J., et al., Defining CD8+ T cells that provide the proliferative burst after PD-1therapy. Nature, 2016. 537(7620):p. 417-421.
5.Utzschneider, D.T., et al., T Cell Factor 1-Expressing Memory-like CD8+ T Cells Sustain the ImmuneResponse to Chronic Viral Infections. Immunity, 2016. 45(2): p. 415-427.
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