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主编按语
中国原发性肝细胞癌（HCC）占全球近一半，并且绝大部分属于晚期，失去手术切除机会。TACE、消融等局部治疗适合部分患者，大部分HCC需要内科治疗。目前晚期HCC可选用靶向药物如索拉非尼、仑伐替尼、卡博替尼、雷莫芦单抗等治疗，近来免疫检查点抑制剂（ICI）联合靶向药物治疗使晚期HCC患者的生存时间获得显著延长，其可能成为晚期HCC的标准治疗。
免疫治疗是癌症治疗的一个里程碑，在许多恶性肿瘤显示出良好的疗效。然而，ICI药物表现出与化学药物、靶向药物明显不同的免疫相关毒性( irAEs)，并且还会引起一些罕见 irAEs。这对临床医生和护士在临床实践中提出了挑战。作者指出医护人员应熟悉常见irAEs的临床表现，同时对免疫治疗过程中出现无法解释的罕见各器官系统病变，应予以高度警惕和重视，积极请各学科专家会诊，尽早诊断和及时处理是irAEs治疗的关键。
胰腺癌是消化道肿瘤较为常见难治的恶性肿瘤，其一部分患者是由胰腺囊性肿瘤(PCN)转化生成。然而，目前PCN分类复杂，其诊断和治疗缺乏标准。作者对PCN在鉴别诊断、治疗方面进行了详细阐述，指出采取可靠的诊断手段和有效的治疗方法是改善预后的关键，分子基因诊断可能成为PCN未来的有效鉴别诊断方法。
执行主编
张述 教授
博士、主任医师、博士生导师、山东第一医科大学附属肿瘤医院，山东省肿瘤医院消化肿瘤内一科主任、英国利物浦大学肿瘤生物学博士、山东省抗癌协会肿瘤靶向治疗分会主任委员、中国临床肿瘤学会(CSCO)理事、中国抗癌协会肿瘤营养专家委员会委员、山东省抗癌协会常委、中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员、中国研究型医院学会精准医学与MDT专业委员会常委、中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员。
山东第一医科大学附属肿瘤医院、山东省肿瘤医院主治医师，2012年毕业于山东大学医学院。曾担任山东省抗癌学会靶向治疗分会秘书，山东省抗癌协会大肠癌分会评委会委员。
第一篇
执行主编张述教授推荐——
王慧君：原发性肝细胞癌靶向免疫治疗进展
原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，每年的死亡人数约81万，而中国患者占近一半。对于不能手术切除的晚期肝癌患者，药物治疗是主要治疗手段。近年来，抗血管生成药物及免疫治疗明显提高了肝癌患者生活质量和延长了其生存期。尤其是上述两类药物的联合应用被美国FDA称为晚期肝癌一线治疗的突破性疗法。本文对过去一年晚期肝癌的新进展进行简要综述。
一、抗血管生成药物
近几年，晚期肝癌仑伐替尼一线治疗及瑞戈非尼二线治疗地位的确定，使索拉非尼不再是肝癌患者的唯一选择。多项关于靶向治疗药物的临床研究为晚期肝癌患者带来了新的希望。
根据REFLECT的研究结果，中国批准仑伐替尼一线治疗晚期HCC REFLECT是仑伐替尼对比索拉非尼一线治疗不可切除肝癌的国际多中心、头对头非劣效性随机III期研究，其中仑伐替尼组的OS为13.6个月，非劣效于索拉非尼组。而7.4个月的mPFS，8.9个月的mTTP以及24%的 ORR均优于索拉非尼。常见不良反应包括高血压，腹泻，食欲减退，仑伐替尼组体重下降占31%，而索拉非尼组手足综合征占52%。
RESORSE的研究结果则使瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌的适应症在中国获批。RESORSE研究是一项Ⅲ期、国际多中心、随机双盲的临床试验，其验证了瑞戈非尼二线治疗晚期肝癌优于安慰剂。瑞戈非尼组OS较安慰剂组延长2.8个月 (10.6个月 vs. 7.8个月，HR=0.63，P<0.0001），PFS延长1.6个月 (3.1个月 vs. 1.5个月，HR=0.46，P<0.0001) ，TTP延长1.7个月 (3.2个月 vs. 1.5个月，HR=0.44，P<0.0001)。两组中Ⅲ、Ⅳ级不良反应主要为高血压（15% vs. 5%）、手足综合征（13% vs. 1%）、乏力（9% vs 5%）、腹泻（3% vs. 0）、药物相关性死亡（2% vs. 1%）。
卡博替尼（Cabozantinib）是一种新的多靶点抗肿瘤药物，其首先被FDA批准治疗晚期甲状腺髓样癌和肾细胞癌，根据CELESTIAL研究，FDA于2019年1月14日批准其用于HCC的二线治疗。CELESTIAL是卡博替尼对比安慰剂二线治疗晚期肝癌的国际多中心Ⅲ期临床研究，结果显示，治疗组OS比对照组延长2.2个月（10.2个月 vs. 8.0个月，HR=0.76，p=0.005），PFS延长3.1个月（5.2个月 vs.1.9个月，HR=0.44，p<0.001），ORR（4% vs. 0.4%，p=0.0086）。Ⅲ、Ⅳ级不良反应发生率分别为68%和36%，其中包括手足综合征（17% vs. 0）、高血压（16% vs. 2%）、转氨酶升高（12% vs. 7%）、乏力（10% vs. 4%）、腹泻（10% vs. 2%）。
Ⅲ期临床研究REACH未能证明雷莫芦单抗二线治疗晚期肝癌优于安慰剂，但对AFP≥400ng/ml的患者，其显示出了生存获益。在随后的REACH2研究中，AFP≥400ng/ml的292例患者中，试验组患者OS和PFS均显著延长，分别为（8.5个月 vs. 7.3个月HR=0.710，p=0.0199）、（2.8个月 vs. 1.6个月，HR=0.452，p<0.0001）。这是在肝癌领域第一个根据肿瘤标记物选择患者并取得生存获益的研究，雷莫芦单抗有望成为AFP≥400ng/ml晚期肝癌患者的二线治疗选择。
二、免疫检查点抑制剂
近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）在多种恶性肿瘤的治疗中取得了显著的疗效，包括单药治疗和联合其他药物治疗的临床试验不断开展，获批适应症不断扩大。其在HCC的治疗中也取得了突破性疗效。
纳武单抗（nivolumab）是第一个重组人源化PD-1单抗，2017年FDA批准其用于晚期肝癌的二线治疗。CheckMate040研究了纳武单抗二线治疗晚期肝癌的疗效和安全性，在Ⅰ期剂量爬坡试验（0.1-10mg/Kg q2w）48例入组患者中，ORR为15%，mOS为15个月，Ⅱ期剂量扩展试验（3mg/Kg）214例患者中，ORR为20%，9个月生存率为74%。上述研究主要针对Child-Pugh A级的患者，对Child-Pugh B级的患者，中位随访16.3个月，ORR为12.2%，DCR为55.1%，mOS为7.6个月，6个月和12个月的OS分别为59.2%和34.7%，不良反应发生率为51%。无患者因不良反应停药。纳武单抗在晚期肝癌一线治疗中的探索—CheckMate459研究中，虽然纳武单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的OS（16.4个月vs. 14.7个月）及PFS （3.7个月vs. 3.8个月）差异均无统计学意义，但纳武单抗组3/4级不良反应发生率明显低于索拉非尼组（22% vs. 49%）。
帕博利珠单抗（Pembrolizumab）也是一种人源化PD-1单抗，KEYNOTE-224研究中，帕博利珠单抗200mg q3w二线治疗HCC患者的ORR为17%，与上述纳武单抗结果相似，其中CR 1例（1%），PR 17例（16%），平均OS 12.9个月。4级不良反应主要为谷草转氨酶升高（7%）、谷丙转氨酶升高（4%）、乏力（4%）和胆红素升高（1%）。但对比安慰剂二线治疗HCC的Ⅲ期临床试验KeyNote240的初步结果，PFS和OS均未达到统计学差异。目前，帕博丽珠单抗二线治疗亚洲晚期肝癌患者的KEYNOTE 394临床研究正在开展。
除了上述PD-1单抗外，我国自主研发的PD-1单抗药物在肝癌的治疗中也崭露头角。其中卡瑞丽珠单抗（Camrelizumab，SHR-1210）已于今年3月6日正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗，这是中国首个获批肝癌适应症的PD-1抑制剂，标志着我国晚期肝癌免疫治疗取得新突破。而替雷利珠单抗（Tislelizumab）在治疗晚期肝癌的Ⅰ期临床研究中取得了12.2%的ORR，且有一项替雷利珠单抗头对头对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的国际多中心Ⅲ期临床试验RATIONALE301的结果值得期待。
三、靶向药物与免疫检查点抑制剂的联合应用
抗血管生成药物及免疫治疗单独用于晚期肝癌患者的治疗疗效有限，两种药物联合应用的多项临床研究显示了更高的有效率及更长的生存时间。
仑伐替尼已成为晚期肝癌患者一线治疗的新选择，但其疗效仍不能较索拉非尼有明显提高，而帕博丽珠单抗对比安慰剂二线治疗肝癌的临床试验疗效也未显示出统计学差异，但两者联合疗效显著。在KEYNOTE 524研究中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗不能手术切除晚期肝癌，帕博利珠单抗用药为200mg q3w，仑伐替尼用药剂量为12mg（体重≥60mg）或8mg（体重<60mg）qd。联合治疗组的OS为20.4个月，PFS为9.7个月。常见的不良反应为高血压和转氨酶升高，发生率均为17%。基于此，两药联合的Ⅲ期临床试验LEAP 002正在进行，其结果值得期待。
GO30140研究是一项国际多中心、开放标签的Ⅰb期临床试验，目的在于研究阿特珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期不可手术切除肝癌的有效性和安全性。在2019年APPLE会议上，公布了A组104例患者中（阿特珠单抗1200mg+贝伐珠单抗15mg/m2）ORR为36%（95%CI 26-46%），其中CR率为12%；DCR为71%，中位OS 为17.1 个月（13.8-NE），中位PFS为7.3个月。关于此两药联合治疗晚期肝癌的Ⅲ期临床研究IMbrave150正在进行中，初步结果显示ORR为27%，其中CR 6%，PR 22%。
由我国自主研制的抗血管生成药物阿帕替尼及PD-1单抗卡瑞利珠单抗联合二线治疗HCC的Ⅰ期临床试验取得了良好的疗效，初步结果显示，阿帕替尼的最大耐受剂量为250mg，ORR和DCR分别为50.0%和93.8%。
除了治疗晚期肝癌，免疫药物的联合应用也贯穿于新辅助、辅助治疗等领域。有一项纳武单抗联合伊匹单抗联合治疗围手术期肝癌患者的Ⅱ期临床研究，A组为纳武单抗组，剂量为240mg q2w，B组同时接受伊匹单抗（Ipilimumab）1mg/Kg Q6w治疗，治疗结束4周内进行手术，术后继续治疗2年。2019年ASCO GI年会报道了此项研究的初步结果，14例可评估患者中，4例pCR，其中A组2例，B组2例（29%pCR率），A组和B组中分别有1例和3例患者发生3级以上不良反应。
四、小结
靶向药物和免疫检查点抑制剂治疗HCC疗效显著，特别是两类药物的联合治疗，结果令人鼓舞。但目前尚缺乏预测疗效的标记物，以更精准选择合适人群。其毒性的发生机制、预测及防治也缺乏相应临床试验，特别是相关的免疫性炎症、超进展等问题，亟待进一步研究。化疗作为恶性肿瘤治疗的基石，其与免疫治疗的联合也值得期待，为HCC患者带来更多生存获益。此外，肝癌的新辅助及辅助治疗值得进一步探索。
执行主编张述教授评语
本文详细描述了2019年ICI单药或联合靶向药物在晚期肝癌治疗中的最新进展。指出全球原发性肝细胞癌（HCC）近一半发生在中国，确诊时绝大部分属于晚期肝癌患者。近10多年来，这些不能手术切除的晚期肝癌患者，除了TACE等局部治疗外，索拉菲尼或FOLFOX药物治疗是其主要治疗手段，但总生存时间没有超过1年。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）联合其他药物治疗晚期HCC，取得了显著疗效，明显延长了晚期HCC患者的生存时间，其可能成为晚期HCC的标准治疗。
下期预告
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