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主編按語
中國原發性肝細胞癌（HCC）佔全球近一半，並且絕大部分屬於晚期，失去手術切除機會。TACE、消融等局部治療適合部分患者，大部分HCC需要內科治療。目前晚期HCC可選用靶向藥物如索拉非尼、侖伐替尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗等治療，近來免疫檢查點抑制劑（ICI）聯合靶向藥物治療使晚期HCC患者的生存時間獲得顯著延長，其可能成為晚期HCC的標準治療。
免疫治療是癌症治療的一個里程碑，在許多惡性腫瘤顯示出良好的療效。然而，ICI藥物表現出與化學藥物、靶向藥物明顯不同的免疫相關毒性( irAEs)，並且還會引起一些罕見 irAEs。這對臨床醫生和護士在臨床實踐中提出了挑戰。作者指出醫護人員應熟悉常見irAEs的臨床表現，同時對免疫治療過程中出現無法解釋的罕見各器官系統病變，應予以高度警惕和重視，積極請各學科專家會診，儘早診斷和及時處理是irAEs治療的關鍵。
胰腺癌是消化道腫瘤較為常見難治的惡性腫瘤，其一部分患者是由胰腺囊性腫瘤(PCN)轉化生成。然而，目前PCN分類複雜，其診斷和治療缺乏標準。作者對PCN在鑑別診斷、治療方面進行了詳細闡述，指出採取可靠的診斷手段和有效的治療方法是改善預後的關鍵，分子基因診斷可能成為PCN未來的有效鑑別診斷方法。
執行主編
張述 教授
博士、主任醫師、博士生導師、山東第一醫科大學附屬腫瘤醫院，山東省腫瘤醫院消化腫瘤內一科主任、英國利物浦大學腫瘤生物學博士、山東省抗癌協會腫瘤靶向治療分會主任委員、中國臨床腫瘤學會(CSCO)理事、中國抗癌協會腫瘤營養專家委員會委員、山東省抗癌協會常委、中國老年學和老年醫學學會腫瘤康復分會委員、中國研究型醫院學會精準醫學與MDT專業委員會常委、中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員。
山東第一醫科大學附屬腫瘤醫院、山東省腫瘤醫院主治醫師，2012年畢業於山東大學醫學院。曾擔任山東省抗癌學會靶向治療分會秘書，山東省抗癌協會大腸癌分會評委會委員。
第一篇
執行主編張述教授推薦——
王慧君：原發性肝細胞癌靶向免疫治療進展
原發性肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，每年的死亡人數約81萬，而中國患者佔近一半。對於不能手術切除的晚期肝癌患者，藥物治療是主要治療手段。近年來，抗血管生成藥物及免疫治療明顯提高了肝癌患者生活質量和延長了其生存期。尤其是上述兩類藥物的聯合應用被美國FDA稱為晚期肝癌一線治療的突破性療法。本文對過去一年晚期肝癌的新進展進行簡要綜述。
一、抗血管生成藥物
近幾年，晚期肝癌侖伐替尼一線治療及瑞戈非尼二線治療地位的確定，使索拉非尼不再是肝癌患者的唯一選擇。多項關於靶向治療藥物的臨床研究為晚期肝癌患者帶來了新的希望。
根據REFLECT的研究結果，中國批准侖伐替尼一線治療晚期HCC REFLECT是侖伐替尼對比索拉非尼一線治療不可切除肝癌的國際多中心、頭對頭非劣效性隨機III期研究，其中崙伐替尼組的OS為13.6個月，非劣效於索拉非尼組。而7.4個月的mPFS，8.9個月的mTTP以及24%的 ORR均優於索拉非尼。常見不良反應包括高血壓，腹瀉，食慾減退，侖伐替尼組體重下降佔31%，而索拉非尼組手足綜合徵佔52%。
RESORSE的研究結果則使瑞戈非尼二線治療晚期肝癌的適應症在中國獲批。RESORSE研究是一項Ⅲ期、國際多中心、隨機雙盲的臨床試驗，其驗證了瑞戈非尼二線治療晚期肝癌優於安慰劑。瑞戈非尼組OS較安慰劑組延長2.8個月 (10.6個月 vs. 7.8個月，HR=0.63，P<0.0001），PFS延長1.6個月 (3.1個月 vs. 1.5個月，HR=0.46，P<0.0001) ，TTP延長1.7個月 (3.2個月 vs. 1.5個月，HR=0.44，P<0.0001)。兩組中Ⅲ、Ⅳ級不良反應主要為高血壓（15% vs. 5%）、手足綜合徵（13% vs. 1%）、乏力（9% vs 5%）、腹瀉（3% vs. 0）、藥物相關性死亡（2% vs. 1%）。
卡博替尼（Cabozantinib）是一種新的多靶點抗腫瘤藥物，其首先被FDA批准治療晚期甲狀腺髓樣癌和腎細胞癌，根據CELESTIAL研究，FDA於2019年1月14日批准其用於HCC的二線治療。CELESTIAL是卡博替尼對比安慰劑二線治療晚期肝癌的國際多中心Ⅲ期臨床研究，結果顯示，治療組OS比對照組延長2.2個月（10.2個月 vs. 8.0個月，HR=0.76，p=0.005），PFS延長3.1個月（5.2個月 vs.1.9個月，HR=0.44，p<0.001），ORR（4% vs. 0.4%，p=0.0086）。Ⅲ、Ⅳ級不良反應發生率分別為68%和36%，其中包括手足綜合徵（17% vs. 0）、高血壓（16% vs. 2%）、轉氨酶升高（12% vs. 7%）、乏力（10% vs. 4%）、腹瀉（10% vs. 2%）。
Ⅲ期臨床研究REACH未能證明雷莫蘆單抗二線治療晚期肝癌優於安慰劑，但對AFP≥400ng/ml的患者，其顯示出了生存獲益。在隨後的REACH2研究中，AFP≥400ng/ml的292例患者中，試驗組患者OS和PFS均顯著延長，分別為（8.5個月 vs. 7.3個月HR=0.710，p=0.0199）、（2.8個月 vs. 1.6個月，HR=0.452，p<0.0001）。這是在肝癌領域第一個根據腫瘤標記物選擇患者並取得生存獲益的研究，雷莫蘆單抗有望成為AFP≥400ng/ml晚期肝癌患者的二線治療選擇。
二、免疫檢查點抑制劑
近年來，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor, ICI）在多種惡性腫瘤的治療中取得了顯著的療效，包括單藥治療和聯合其他藥物治療的臨床試驗不斷開展，獲批適應症不斷擴大。其在HCC的治療中也取得了突破性療效。
納武單抗（nivolumab）是第一個重組人源化PD-1單抗，2017年FDA批准其用於晚期肝癌的二線治療。CheckMate040研究了納武單抗二線治療晚期肝癌的療效和安全性，在Ⅰ期劑量爬坡試驗（0.1-10mg/Kg q2w）48例入組患者中，ORR為15%，mOS為15個月，Ⅱ期劑量擴展試驗（3mg/Kg）214例患者中，ORR為20%，9個月生存率為74%。上述研究主要針對Child-Pugh A級的患者，對Child-Pugh B級的患者，中位隨訪16.3個月，ORR為12.2%，DCR為55.1%，mOS為7.6個月，6個月和12個月的OS分別為59.2%和34.7%，不良反應發生率為51%。無患者因不良反應停藥。納武單抗在晚期肝癌一線治療中的探索—CheckMate459研究中，雖然納武單抗對比索拉非尼一線治療晚期肝癌的OS（16.4個月vs. 14.7個月）及PFS （3.7個月vs. 3.8個月）差異均無統計學意義，但納武單抗組3/4級不良反應發生率明顯低於索拉非尼組（22% vs. 49%）。
帕博利珠單抗（Pembrolizumab）也是一種人源化PD-1單抗，KEYNOTE-224研究中，帕博利珠單抗200mg q3w二線治療HCC患者的ORR為17%，與上述納武單抗結果相似，其中CR 1例（1%），PR 17例（16%），平均OS 12.9個月。4級不良反應主要為穀草轉氨酶升高（7%）、谷丙轉氨酶升高（4%）、乏力（4%）和膽紅素升高（1%）。但對比安慰劑二線治療HCC的Ⅲ期臨床試驗KeyNote240的初步結果，PFS和OS均未達到統計學差異。目前，帕博麗珠單抗二線治療亞洲晚期肝癌患者的KEYNOTE 394臨床研究正在開展。
除了上述PD-1單抗外，我國自主研發的PD-1單抗藥物在肝癌的治療中也嶄露頭角。其中卡瑞麗珠單抗（Camrelizumab，SHR-1210）已於今年3月6日正式獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批准，用於接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統化療的晚期肝細胞癌患者的治療，這是中國首個獲批肝癌適應症的PD-1抑制劑，標誌著我國晚期肝癌免疫治療取得新突破。而替雷利珠單抗（Tislelizumab）在治療晚期肝癌的Ⅰ期臨床研究中取得了12.2%的ORR，且有一項替雷利珠單抗頭對頭對比索拉非尼一線治療晚期肝癌的國際多中心Ⅲ期臨床試驗RATIONALE301的結果值得期待。
三、靶向藥物與免疫檢查點抑制劑的聯合應用
抗血管生成藥物及免疫治療單獨用於晚期肝癌患者的治療療效有限，兩種藥物聯合應用的多項臨床研究顯示了更高的有效率及更長的生存時間。
侖伐替尼已成為晚期肝癌患者一線治療的新選擇，但其療效仍不能較索拉非尼有明顯提高，而帕博麗珠單抗對比安慰劑二線治療肝癌的臨床試驗療效也未顯示出統計學差異，但兩者聯合療效顯著。在KEYNOTE 524研究中，侖伐替尼聯合帕博利珠單抗一線治療不能手術切除晚期肝癌，帕博利珠單抗用藥為200mg q3w，侖伐替尼用藥劑量為12mg（體重≥60mg）或8mg（體重<60mg）qd。聯合治療組的OS為20.4個月，PFS為9.7個月。常見的不良反應為高血壓和轉氨酶升高，發生率均為17%。基於此，兩藥聯合的Ⅲ期臨床試驗LEAP 002正在進行，其結果值得期待。
GO30140研究是一項國際多中心、開放標籤的Ⅰb期臨床試驗，目的在於研究阿特珠單抗聯合貝伐珠單抗一線治療晚期不可手術切除肝癌的有效性和安全性。在2019年APPLE會議上，公佈了A組104例患者中（阿特珠單抗1200mg+貝伐珠單抗15mg/m2）ORR為36%（95%CI 26-46%），其中CR率為12%；DCR為71%，中位OS 為17.1 個月（13.8-NE），中位PFS為7.3個月。關於此兩藥聯合治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床研究IMbrave150正在進行中，初步結果顯示ORR為27%，其中CR 6%，PR 22%。
由我國自主研製的抗血管生成藥物阿帕替尼及PD-1單抗卡瑞利珠單抗聯合二線治療HCC的Ⅰ期臨床試驗取得了良好的療效，初步結果顯示，阿帕替尼的最大耐受劑量為250mg，ORR和DCR分別為50.0%和93.8%。
除了治療晚期肝癌，免疫藥物的聯合應用也貫穿於新輔助、輔助治療等領域。有一項納武單抗聯合伊匹單抗聯合治療圍手術期肝癌患者的Ⅱ期臨床研究，A組為納武單抗組，劑量為240mg q2w，B組同時接受伊匹單抗（Ipilimumab）1mg/Kg Q6w治療，治療結束4周內進行手術，術後繼續治療2年。2019年ASCO GI年會報道了此項研究的初步結果，14例可評估患者中，4例pCR，其中A組2例，B組2例（29%pCR率），A組和B組中分別有1例和3例患者發生3級以上不良反應。
四、小結
靶向藥物和免疫檢查點抑制劑治療HCC療效顯著，特別是兩類藥物的聯合治療，結果令人鼓舞。但目前尚缺乏預測療效的標記物，以更精準選擇合適人群。其毒性的發生機制、預測及防治也缺乏相應臨床試驗，特別是相關的免疫性炎症、超進展等問題，亟待進一步研究。化療作為惡性腫瘤治療的基石，其與免疫治療的聯合也值得期待，為HCC患者帶來更多生存獲益。此外，肝癌的新輔助及輔助治療值得進一步探索。
執行主編張述教授評語
本文詳細描述了2019年ICI單藥或聯合靶向藥物在晚期肝癌治療中的最新進展。指出全球原發性肝細胞癌（HCC）近一半發生在中國，確診時絕大部分屬於晚期肝癌患者。近10多年來，這些不能手術切除的晚期肝癌患者，除了TACE等局部治療外，索拉菲尼或FOLFOX藥物治療是其主要治療手段，但總生存時間沒有超過1年。近年來，免疫檢查點抑制劑（ICI）聯合其他藥物治療晚期HCC，取得了顯著療效，明顯延長了晚期HCC患者的生存時間，其可能成為晚期HCC的標準治療。
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執行主編張述教授推薦——
孫麗：免疫檢查點抑制劑治療常見毒性及處理
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