「述評」免疫治療——開啟肺癌治療的新時代

人類對腫瘤免疫的研究已逾百年。早在1893年，美國醫生William Coley發現化膿性鏈球菌感染可使肉瘤體積縮小，首次嘗試使用滅活菌毒素治療肉瘤，揭開了腫瘤免疫治療的序幕^[1]。20世紀50年代澳大利亞免疫學家Frank Macfarlane Burnet提出免疫監視理論，為腫瘤免疫治療奠定了理論基礎。20世紀80年代，美國Rosenberg團隊首次應用淋巴因子激活殺傷細胞和IL-2治療肺癌，掀起了肺癌過繼免疫治療的熱潮，但過繼免疫細胞培養費用較高且流程複雜，在肺癌治療中應用受限。肺癌疫苗可誘導機體免疫系統對肺癌產生特異性免疫應答，達到清除腫瘤的目的，但由於肺癌的免疫源性較低，大多數肺癌疫苗未取得滿意的臨床療效。

在腫瘤免疫應答過程中，T細胞為主要效應細胞，T細胞激活後大量聚集並攻擊表達相關抗原的腫瘤細胞。免疫檢查點如細胞毒T細胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）、程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1, PD-1）及程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1,PD-L1）可抑制T細胞的啟動和激活，使腫瘤細胞發生免疫逃逸。隨著T細胞介導的免疫應答機制的闡明及免疫檢查點的發現，一系列免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）相繼問世^[2,3]，常見的ICI有PD-1抑制劑Nivolumab和Pembrolizumab、PD-L1抑制劑Atezolizumab和Durvalumab及CTLA-4抑制劑Ipilimumab和Tremelimumab。隨著ICI陸續獲得肺癌治療的適應證，肺癌進入免疫治療時代。

ICI在非小細胞肺癌二線治療中的Checkmate-017、Checkmate-057、KEYNOTE-010及OAK研究結果均證實，與化療組相比，PD-1或PD-L1抑制劑組患者的客觀緩解率（objective response rate, ORR)、疾病無進展生存期（progression-free survival, PFS）及總生存期（overall survival, OS）均有不同程度的提高^[4,5,6,7]，奠定了ICI在非小細胞肺癌標準二線治療中的地位。目前Nivolumab、Pembrolizumab及Atezolizumb均獲得美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准應用於晚期非小細胞肺癌二線治療。美國國立綜合癌症網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南1級推薦Nivolumab、Pembrolizumab及Aatezolizumb用於非小細胞肺癌患者的二線治療，免疫治療改變了非小細胞肺癌二線治療的模式。PACIFIC研究結果顯示，不可切除的Ⅲ期非小細胞肺癌患者在放化療後接受PD-L1抑制劑Durvalumab治療可顯著延長PFS及OS^[8]。2019年NCCN指南1級推薦Durvalumab作為不可手術切除的Ⅲ期非小細胞肺癌同步放化療後的鞏固治療。

ICIs在非小細胞肺癌一線治療中的研究也在迅速推進中。Keynote-024臨床試驗結果顯示，與一線含鉑化療相比，一線使用Pembrolizumab治療PD-L1高表達，即腫瘤細胞陽性比例分數（Tumor Proportion Score, TPS）≥50%患者的PFS優於化療組^[9]。NCCN指南推薦Pembrolizumab用於PD-L1高表達的非小細胞肺癌的一線治療，ICI正式進軍肺癌的一線治療領域。為進一步擴大免疫一線治療的適用人群，Keynote-042研究應運而生，2019年世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer, WCLC）公佈的最新結果顯示，與標準一線含鉑化療相比，Pembrolizumab單藥一線治療可以顯著延長TPS≥1%的驅動基因無突變局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的總生存期。

除晚期肺癌外，ICI也可用於肺癌的新輔助治療，2018年《新英格蘭雜誌》發表的一項臨床研究結果顯示，早期非小細胞肺癌先使用Nivolumab治療2週期後再接受手術，患者的病理學緩解率達45%，ICI在非小細胞肺癌新輔助治療中具有很大潛力^[10]。

以ICI為代表的肺癌免疫治療經歷了從後線治療到一線治療、從姑息治療到鞏固治療、從晚期肺癌治療到早期肺癌新輔助治療的歷程，腫瘤免疫治療必將使越來越多的肺癌患者受益。

在免疫單藥治療取得突破性進展後，為進一步提高療效，研究者開始探索ICI聯合化療、放療、靶向治療以及雙免疫聯合治療的可行性。化療可以減輕腫瘤瘤體負荷、促進腫瘤抗原釋放、誘導腫瘤微環境趨化因子釋放，化療與免疫治療有協同作用。KEYNOTE-021G研究結果顯示，Pembrolizumab聯合化療組的ORR（55%）是單純化療組（29%）的近2倍，PFS比單純化療組延長4個月^[11]，2017年FDA批准Pembrolizumab聯合化療用於非鱗非小細胞肺癌的一線治療。KEYNOTE-407研究、KEYNOTE-189研究及IMpower-132研究結果均顯示，免疫治療聯合化療可進一步提升肺癌治療的療效。放療作為另一種傳統的治療手段可促進腫瘤抗原釋放，提高免疫應答。KEYNOTE-001研究結果顯示，與單純Pembrolizumab治療相比，免疫治療前接受放療可使患者PFS延長2.3個月，OS延長5.4個月

PD-1及PD-L1抑制劑作用於T細胞的效應階段，而CTLA-4抑制劑主要針對T細胞的活化階段，雙免疫聯合治療可通過互補的機制加強抗腫瘤作用。Checkmate 012研究結果顯示Nivolumab聯合Ipilimumab一線治療晚期非小細胞肺癌具有良好的療效^[13]。CheckMate 227^[14]研究結果同樣證實Nivolumab聯合Ipilimumab一線治療非小細胞肺癌可明顯延長高腫瘤突變負荷患者的PFS。

抗血管生成靶向藥物可抑制腫瘤組織的生長，文獻報道血管內皮生長因子（vascular endothecial growth factor，VEGF）通路與免疫系統可相互促進。IMpower150研究結果顯示，與貝伐單抗聯合化療相比，Atezolizumab聯合貝伐單抗及化療能延長肺癌患者的OS，2018年12月FDA批准Atezolizumab聯合貝伐單抗、卡鉑和紫杉醇用於驅動基因陰性的非鱗非小細胞肺癌的一線治療。

隨著肺癌治療模式的不斷豐富，聯合治療研究的不斷深入，聯合治療模式逐漸被認可，強強聯合是肺癌治療的大勢所趨。

3．從非小細胞肺癌延伸至小細胞肺癌：

免疫治療對非小細胞肺癌的療效顯著，並進一步向小細胞肺癌領域擴展。Checkmate 032研究結果顯示Nivolumab單藥或Nivolumab與Ipilimumab聯合治療均可延長複發性小細胞肺癌患者的生存時間，且優於傳統化療^[15]。2018年FDA批准Nivolumab用於治療既往接受含鉑化療的轉移性小細胞肺癌。Keynote 028^[16]及Keynote 158研究^[17]結果顯示Pembrolizumab同樣可使經治晚期小細胞肺癌患者獲益，免疫治療改變了小細胞肺癌二線治療的模式。

小細胞肺癌一線免疫治療的IMpower 133最新結果顯示，一線Atezolizumab聯合化療可顯著延長初治小細胞肺癌患者的PFS和OS，免疫治療聯合化療可成為廣泛期小細胞肺癌的標準一線治療方案。

近年來，以ICI作為代表的免疫治療獲得了較好的療效，但肺癌免疫治療還有許多需要思考及解決的問題，如何選擇肺癌免疫治療的獲益人群、如何篩選免疫治療的分子標誌物、如何優化免疫治療的方案、如何評估免疫治療的療效、如何監測管理免疫相關的不良反應及如何克服免疫治療的耐藥等問題尚需進一步探索。

1．療效預測標誌物的選擇：

PD-L1是臨床中運用最廣泛的免疫標誌物，多個臨床試驗結果顯示PD-L1的表達水平與免疫治療的療效相關，2019年NCCN指南推薦晚期初治非小細胞肺癌在治療前檢測PD-L1。但PD-L1作為肺癌免疫療效的預測指標還存在一定爭議，主要原因有PD-L1陽性表達的界定標準不統一，PD-L1檢測結果判定主觀性較強，PD-L1無法動態監測等，如何使PD-L1檢測更加規範化是需要解決的問題。

隨著全基因組測序技術突飛猛進的發展，腫瘤突變負荷（tumor mutation burden, TMB）成為熱門的免疫療效預測生物標誌物^[18]。2019年NCCN指南新增TMB作為免疫治療的生物標誌物，但對於如何衡量TMB尚沒有達成共識，不同檢測平臺界定的TMB閥值也未達成統一。

隨著免疫生物標誌物研究的不斷深入，錯配修復基因、微衛星不穩定性、腫瘤微環境、機體免疫狀態及腸道菌群的構成等成為潛在的免疫治療的標誌物^[19]。免疫治療具有複雜性，單一指標難以準確預測免疫治療的療效，在篩選更優的免疫治療標誌物的基礎上，需要建立多種標誌物的聯合預測模型，綜合評估免疫治療療效，最終實現肺癌免疫治療的精準化。

ICI通過調節機體免疫功能發揮抗腫瘤作用，應用傳統標準進行療效評估可能存在偏差。目前制定的免疫治療療效評價標準（immune-related response criteria，irRC）以及修改版免疫相關緩解標準（immune-related RECIST，irRECIST）^[20]在一定程度上可以指導ICI的臨床應用，但對於一些非常規的應答模式，如假性進展等的判定有待進一步明確。隨著免疫治療經驗的逐漸累積，免疫治療的評價標準也在不斷完善，使其能更具體、更全面、更特異、更科學地指導免疫治療。

與其他抗腫瘤藥物一樣，免疫治療也存在耐藥，免疫治療耐藥模式可分為原發性耐藥、適應性耐藥及獲得性耐藥^[21]。腫瘤免疫耐藥可能與腫瘤抗原的表達缺失、腫瘤抗原的提呈缺陷、腫瘤細胞的信號通路異常、T細胞的功能缺陷、靶抗原表達的逐漸減少、腫瘤新突變的產生等相關，機制複雜且涉及多個環節。如何解決腫瘤免疫治療耐藥，如何針對不同的耐藥機制制定個體化的免疫治療方案，是需要思考及解決的問題。

隨著ICI在肺癌中的廣泛應用，免疫治療相關不良反應（immune-related adverse events，irAE）逐漸引起醫生的關注與重視。免疫相關不良反應最常累及患者的皮膚、胃腸道、肺、骨骼肌及內分泌系統

早在2015年美國FDA批准Nivolumab用於晚期非小細胞肺癌二線治療，直到2018年Nivolumab才作為第一個ICI在我國獲批上市。目前我國開展的免疫相關臨床試驗多處於"跟蹤"階段，我國臨床及科研工作者需要針對我國人群的特點，尋找我國人群免疫治療的生物標誌物，探索我國肺癌患者的免疫耐藥機制，獲得我國人群免疫治療的安全性數據，提出我國人群的免疫治療方案。在引進國外免疫藥物的同時，還應大力鼓勵我國肺癌免疫藥物的研發，讓肺癌免疫治療造福於中國患者。

目前ICI已成為晚期肺癌二線標準治療方案，其一線聯合治療的適應證也在逐步獲批。目前肺癌的免疫治療正向著早期新輔助治療推進，免疫治療正在改變肺癌的治療策略，最終可以使越來越多的肺癌患者獲益。我國自主研發的免疫檢查點抑制劑也在研究和審批中，肺癌免疫治療將會給我國肺癌患者帶來更多的福音。