注：文末有研究團隊簡介及本文作者
科研思路分析三陰性乳腺癌是所有乳腺癌中更易轉移和復發的亞型，被認為是惡性最強的乳腺癌亞型。三陰性乳腺癌由於缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和Erb-B2受體酪氨酸激酶2（HER2）受體，因此無法使用臨床上廣泛使用的針對這三種受體開發的靶向藥物。如何發展一種有效針對三陰性乳腺癌的靶向藥物是一個亟待回答的問題。近日，湖南大學的譚蔚泓院士（點擊查看介紹）和王雪強教授（點擊查看介紹）所在團隊通過將雷公藤甲素與核酸適體偶聯，得到了一種對三陰性乳腺癌具有良好體外和體內抑制活性的核酸適體-藥物偶聯物。
乳腺癌是女性最為常見的癌症，是威脅女性健康的頭號殺手。通常，乳腺癌可以根據細胞表面三種受體即雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和Erb-B2受體酪氨酸激酶2（HER2）的不同表達，分為三種類型。目前臨床乳腺癌治療主要採用手術切除、化療、放療以及針對三種受體開發的靶向治療。細胞表面ER、PR、HER2三種受體均不表達的乳腺癌被稱為三陰性乳腺癌。研究表明，三陰性乳腺癌在所有乳腺癌中佔比約為15%-20%。由於更易轉移和復發，三陰性乳腺癌被認為是惡性最強的乳腺癌亞型。與其他乳腺癌細胞不同的是，三陰性乳腺癌細胞對化療藥物表現出更強的藥物敏感性，因此化療被認為是一種有效治療三陰性乳腺癌的方法。但化療藥物由於缺乏靶向性，會造成全身性毒性等副作用。近年來，靶向治療由於具有更好的治療效果和更低的毒副作用，在癌症治療領域受到了廣泛推廣和應用。而三陰性乳腺癌由於缺乏ER、PR和HER2三種受體，無法使用目前臨床上廣泛使用的靶向藥物。
湖南大學譚蔚泓教授團隊通過高效的偶聯反應，將雷公藤甲素與氨基修飾核酸適體AS1411偶聯，快速方便的得到核酸適體雷公藤甲素偶聯物。在細胞水平，核酸適體雷公藤甲素偶聯物能夠選擇性結合三陰性乳腺癌細胞MDA-MB-231並在受體介導作用下進入細胞，釋放雷公藤甲素藥物從而殺死癌細胞。在活體水平，核酸適體的引入極大地改善了雷公藤甲素的水溶性和對癌細胞的選擇性，在相同劑量下抑制腫瘤生長效果較小分子雷公藤甲素有明顯增強，與藥物組相比腫瘤體積抑制達到67%。同時，核酸適體雷公藤甲素偶聯物處理的小鼠體重呈穩定且漸增趨勢，器官重量較對照組也無明顯差別，表明核酸適體雷公藤甲素偶聯物在整個治療過程中無明顯的活體內毒性。
該偶聯物不僅細胞實驗表現出高抗腫瘤活性，在活體抑瘤實驗中由於核酸適體的存在，改變了雷公藤甲素的體內藥代動力學性質，抗腫瘤效果也得到增強。由於核仁素在多種癌細胞表面的高表達，雷公藤甲素對多種癌細胞都具有良好抑制活性，使得該核酸適體-雷公藤甲素偶聯物有望成為一種廣譜型的高效抗腫瘤靶向藥物。
這一成果近期發表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是湖南大學博士研究生何嘉軒、博士後彭天歡、博士後彭永波和博士研究生艾立麗。
Molecularly Engineering Triptolide with Aptamers for High Specificity and Cytotoxicity for Triple-Negative Breast Cancer
Jiaxuan He, Tianhuan Peng, Yongbo Peng, Lili Ai, Zhengyu Deng, Xue-Qiang Wang*, Weihong Tan*
J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 6, 2699-2703, DOI: 10.1021/jacs.9b10510
王雪強教授簡介
王雪強，湖南大學，化學生物傳感與計量學國家重點實驗室, 分子科學與分子醫學實驗室，化學與化工學院教授，博士生導師。2007年本科畢業於臨沂師範學院化學系。2012年在中國科學院上海有機化學研究所 (SIOC) 獲得碩士學位，導師：呂龍、沈其龍研究員。2015年在西班牙加泰羅尼亞化學研究所 (ICIQ) 獲得博士學位，導師：Ruben Martin教授。隨後在美國麻省理工學院 (MIT) 開展博士後研究工作，導師：Stephen L. Buchwald教授。2017年9月開展研究工作，已在JACS，Org. Lett.國際著名期刊等發表學術論文10篇。課題組主要研究方向為化學生物學（惡性腫瘤靶向治療）、配體設計與不對稱催化。
https://www.x-mol.com/university/faculty/65942
科研思路分析
Q：這項研究最初是什麼目的？或者說想法是怎麼產生的？
A： 如上所述，我們的研究興趣一直聚焦於核酸適體的篩選及其應用。基於細胞篩選技術，我們已經篩選得到了大量能夠特異性結合癌細胞的核酸適體，並在癌症診斷和成像中得到廣泛應用。如何發揮核酸適體的優勢，進一步推動核酸適體在生物醫藥領域的應用與發展是我們一直思考的問題。近年來抗體-藥物偶聯物在癌症靶向治療中表現出的優異療效引起科學界和藥企的關注，抗體-藥物偶聯物也因此得到了快速發展。但抗體具有不穩定、難於修飾等侷限性，因此抗體藥物-偶聯物的精準合成與質量控制仍然是巨大挑戰。核酸適體被稱為“化學抗體”，同樣對特定靶標具有高特異性、高親和力。核酸適體與抗體相比具有體積小、易於化學合成和修飾、成本低等優勢，在合成精準靶向抗癌藥物方面有自己獨特的優勢，因此我們構建了核酸適體-藥物偶聯物，探究其在癌症靶向治療中應用的可能。
Q：研究過程中遇到哪些挑戰？
A：本項研究中最大的挑戰是如何快速高效的得到核酸適體-藥物偶聯物。作為藥物，如何大批量穩定、快速生產是其合成中的重點考慮之一，這極大地決定了藥物生產的成本。經過不斷的嘗試，我們找到了一種快速高效的核酸適體藥物偶聯方法，並且有望成為含相同官能團類藥物與核酸適體偶聯的通用方法。
此外，這項研究屬於化學與生物醫學的交叉學科研究，其中需要大量生物醫學領域的背景知識，而我們的團隊主要來自化學專業，因此在生物醫學領域的知識儲備不足，未來希望有更多生物醫學相關領域的研究者一起合作將核酸適體的研究推動到更高的層次。
Q：該研究成果可能有哪些重要的應用？哪些領域的企業或研究機構可能從該成果中獲得幫助？
A：該核酸適體藥物偶聯物中的核酸適體AS1411的靶標蛋白核仁素在多種癌細胞表面高表達，雷公藤甲素藥物也已被證明對多種癌細胞具有優異的抑制活性，因此使得該AS1411-雷公藤甲素偶聯物有望成為一種廣譜型的高效抗腫瘤靶向藥物。
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