日本人擴張的腳步，最終在緬甸和新幾內亞境內停止。但是，日軍隨後還有數個登陸作戰計劃，其中包括向北佔領阿留申群島。日軍計劃在所羅門群島和中途島建立新基地，這裡被認為是構築起外圍防線的關鍵基地。根據現在的標準，當時的艦載機無論在航程還是作戰能力方面都很有限，日軍的戰略優勢是其海軍力量靈活，但這一優勢美國海軍同樣具備。
從錫蘭作戰回來，南雲奉命派遣第5航空戰隊前往特魯克群島，接受海軍中將高木武雄的指揮，由後者率領“瑞鶴”號和“翔鶴”航母，載著125架飛機前往莫爾斯比港，支援協同“翔鳳”號航母編隊作戰。與此同時，美國海軍太平洋艦隊司令尼米茲海軍上將命令海軍少將傑克·弗萊徹率領第17特混艦隊（包括“約克城”號和“列剋星敦”號航母及其搭載的141架飛機）前往珊瑚海。當時，交戰雙方的航空母艦均都配有護航戰艦，其中，日軍出動2艘重巡洋艦和6艘驅逐艦，美軍投入5艘巡洋艦和9艘驅逐艦，英國皇家海軍派出3艘巡洋艦和2艘驅逐艦。
5月3日，日軍佔領圖拉吉和所羅門群島東部的瓜達爾卡納爾島。5月4日，“約克城”號航母出動艦載機襲擊了停泊在圖拉吉附近的日軍艦隊，擊沉1艘驅逐艦、3艘掃雷艦和幾架水上飛機。接下來，美軍第17特混艦隊開始全力對付莫爾斯比港的日軍突擊隊。第二天，包括2艘航空母艦在內的日軍艦隊主力也進入了珊瑚海。
5月6日，雙方艦隊均在填補燃料，當時，彼此間相距只有70英里。雖然雙方偵察機都在搜索對方，但多雲天氣阻礙了彼此。晚上時分，美國陸軍航空隊首先發現了莫爾斯比港的日軍突擊隊，隨即報告弗萊徹。次日，美國2艘航母出動艦載機飛抵莫爾斯比港上空，集中火力攻擊日軍航母，短短3分鐘之內將其擊沉，美軍只損失了3架飛機。在此同時，日軍偵察機發現美軍一艘油船和驅逐艦，誤以為是一艘航母和巡洋艦，高木武雄隨即派出60多架轟炸機進行攻擊，那艘油船和驅逐艦瞬間被擊沉。
此時，雙方艦隊指揮官均瞭解到對方艦隊中有航母，但確切位置不得而知。當時，雙方之間的實際距離並不遠，有6架日軍飛機在蒼茫夜色中差點降落在“約克城”號航母上。5月8日，雙方偵察機幾乎同時發現對方就在200英里開外。兩軍指揮官倉促發動空襲，日軍派出90架飛機，美國派出78架飛機。“瑞鶴”號航母成功躲過偵察，“翔鶴”號卻被3枚炸彈擊中，不得不返回特魯克群島。
“列剋星敦”號上的魚雷轟炸機速度較慢，攻擊精度不夠，未能擊中“翔鶴”號航母。預料到日軍將會繼續發動進攻，弗萊徹命令戰鬥機掩護艦隊，偵察機偵探敵情。不久後，消息傳來，日軍飛機正從60英里外以驚人的速度向這裡撲來，在17000英尺高空編成4支攻擊編隊，每隊9架飛機。在這些飛機中，包括俯衝轟炸機和“零”式戰鬥機。
此時，無論是“列剋星敦”號還是“企業”號航母，均有1艘巡洋艦和1艘驅逐艦護航。日軍魚雷轟炸機分成3個攻擊編隊發動進攻，每隊6架飛機。其中，2個編隊左右夾擊“列剋星敦”號，另一個編隊猛烈攻擊“約克城”號。當時，“列剋星敦”號艦長謝爾曼上校一面指揮該艦竭力躲避魚雷攻擊，一面下令高射炮猛烈開火，建立起牢固的空中防線，甚至擊中了一架B5N“凱特”魚雷轟炸機。
日軍共投下11枚魚雷，只有2枚擊中“列剋星敦”號，這一結果充分顯示出美軍指揮官的航母指揮藝術。第一枚魚雷11時20分落在左舷艦首，第二枚落在左舷，很快波及艦身。
“我跑到主甲板上（飛行甲板下面第一層），只見滾滾濃煙從過道後面湧過來。”《芝加哥論壇報》記者斯坦利·約翰遜這樣描述，“在中間過道上，我發現4個幾乎赤裸的士兵被嚴重燒傷。一位菲律賓廚師幫忙把他們抬到吊鋪上，剝去他們身上的衣服，又給倒了杯水，注射了嗎啡。一名醫護人員往他們的傷口上抹了鞣痠軟膏。不斷有傷員從炮位上撤下來，有的自行撤下來，有的由戰友攙扶著。吊鋪上躺著12個傷員，趁喘氣的工夫，我到炮位上看了看，那裡有幾具屍體，被燒得慘不忍睹。”
他們正在浴血奮戰，竭力避免航母沉沒，最初還有點效果：“魚雷造成的損失暫時得到控制，”波普·希利——損害管制勤務長向指揮官報告，“大火已被撲滅，軍艦很快就會平穩下來。”這很可能是他的臨終遺言，因為他剛報完情況，就有一顆更大的不知是炸彈還是魚雷的東西飛過船身，落在了損管控制艙的中央，這也是海軍中校希利辦公的地方。他和很多身邊的值更戰友遇難身亡。
緊接著，飛機汽油蒸汽爆炸起火，火舌躥過過道，一直燒到防水密隔艙，水密門也燒掉了，水線以下的幾層甲板被全部打穿，每個艙室的鋼門也都被爆炸氣浪衝毀。損管中心已無力挽回損失。大概20分鐘後，發生了第二次爆炸，損失進一步加劇，傷亡更加慘重，總水管系統爆裂，火勢完全失控，緊接著斷電，艦上漆黑一片。指揮軍艦的唯一辦法就是從艦橋到舵室之間進行口頭傳遞舵令，中間隔著4層甲板，足有500英尺長。
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