日本人扩张的脚步，最终在缅甸和新几内亚境内停止。但是，日军随后还有数个登陆作战计划，其中包括向北占领阿留申群岛。日军计划在所罗门群岛和中途岛建立新基地，这里被认为是构筑起外围防线的关键基地。根据现在的标准，当时的舰载机无论在航程还是作战能力方面都很有限，日军的战略优势是其海军力量灵活，但这一优势美国海军同样具备。
从锡兰作战回来，南云奉命派遣第5航空战队前往特鲁克群岛，接受海军中将高木武雄的指挥，由后者率领“瑞鹤”号和“翔鹤”航母，载着125架飞机前往莫尔斯比港，支援协同“翔凤”号航母编队作战。与此同时，美国海军太平洋舰队司令尼米兹海军上将命令海军少将杰克·弗莱彻率领第17特混舰队（包括“约克城”号和“列克星敦”号航母及其搭载的141架飞机）前往珊瑚海。当时，交战双方的航空母舰均都配有护航战舰，其中，日军出动2艘重巡洋舰和6艘驱逐舰，美军投入5艘巡洋舰和9艘驱逐舰，英国皇家海军派出3艘巡洋舰和2艘驱逐舰。
5月3日，日军占领图拉吉和所罗门群岛东部的瓜达尔卡纳尔岛。5月4日，“约克城”号航母出动舰载机袭击了停泊在图拉吉附近的日军舰队，击沉1艘驱逐舰、3艘扫雷舰和几架水上飞机。接下来，美军第17特混舰队开始全力对付莫尔斯比港的日军突击队。第二天，包括2艘航空母舰在内的日军舰队主力也进入了珊瑚海。
5月6日，双方舰队均在填补燃料，当时，彼此间相距只有70英里。虽然双方侦察机都在搜索对方，但多云天气阻碍了彼此。晚上时分，美国陆军航空队首先发现了莫尔斯比港的日军突击队，随即报告弗莱彻。次日，美国2艘航母出动舰载机飞抵莫尔斯比港上空，集中火力攻击日军航母，短短3分钟之内将其击沉，美军只损失了3架飞机。在此同时，日军侦察机发现美军一艘油船和驱逐舰，误以为是一艘航母和巡洋舰，高木武雄随即派出60多架轰炸机进行攻击，那艘油船和驱逐舰瞬间被击沉。
此时，双方舰队指挥官均了解到对方舰队中有航母，但确切位置不得而知。当时，双方之间的实际距离并不远，有6架日军飞机在苍茫夜色中差点降落在“约克城”号航母上。5月8日，双方侦察机几乎同时发现对方就在200英里开外。两军指挥官仓促发动空袭，日军派出90架飞机，美国派出78架飞机。“瑞鹤”号航母成功躲过侦察，“翔鹤”号却被3枚炸弹击中，不得不返回特鲁克群岛。
“列克星敦”号上的鱼雷轰炸机速度较慢，攻击精度不够，未能击中“翔鹤”号航母。预料到日军将会继续发动进攻，弗莱彻命令战斗机掩护舰队，侦察机侦探敌情。不久后，消息传来，日军飞机正从60英里外以惊人的速度向这里扑来，在17000英尺高空编成4支攻击编队，每队9架飞机。在这些飞机中，包括俯冲轰炸机和“零”式战斗机。
此时，无论是“列克星敦”号还是“企业”号航母，均有1艘巡洋舰和1艘驱逐舰护航。日军鱼雷轰炸机分成3个攻击编队发动进攻，每队6架飞机。其中，2个编队左右夹击“列克星敦”号，另一个编队猛烈攻击“约克城”号。当时，“列克星敦”号舰长谢尔曼上校一面指挥该舰竭力躲避鱼雷攻击，一面下令高射炮猛烈开火，建立起牢固的空中防线，甚至击中了一架B5N“凯特”鱼雷轰炸机。
日军共投下11枚鱼雷，只有2枚击中“列克星敦”号，这一结果充分显示出美军指挥官的航母指挥艺术。第一枚鱼雷11时20分落在左舷舰首，第二枚落在左舷，很快波及舰身。
“我跑到主甲板上（飞行甲板下面第一层），只见滚滚浓烟从过道后面涌过来。”《芝加哥论坛报》记者斯坦利·约翰逊这样描述，“在中间过道上，我发现4个几乎赤裸的士兵被严重烧伤。一位菲律宾厨师帮忙把他们抬到吊铺上，剥去他们身上的衣服，又给倒了杯水，注射了吗啡。一名医护人员往他们的伤口上抹了鞣酸软膏。不断有伤员从炮位上撤下来，有的自行撤下来，有的由战友搀扶着。吊铺上躺着12个伤员，趁喘气的工夫，我到炮位上看了看，那里有几具尸体，被烧得惨不忍睹。”
他们正在浴血奋战，竭力避免航母沉没，最初还有点效果：“鱼雷造成的损失暂时得到控制，”波普·希利——损害管制勤务长向指挥官报告，“大火已被扑灭，军舰很快就会平稳下来。”这很可能是他的临终遗言，因为他刚报完情况，就有一颗更大的不知是炸弹还是鱼雷的东西飞过船身，落在了损管控制舱的中央，这也是海军中校希利办公的地方。他和很多身边的值更战友遇难身亡。
紧接着，飞机汽油蒸汽爆炸起火，火舌蹿过过道，一直烧到防水密隔舱，水密门也烧掉了，水线以下的几层甲板被全部打穿，每个舱室的钢门也都被爆炸气浪冲毁。损管中心已无力挽回损失。大概20分钟后，发生了第二次爆炸，损失进一步加剧，伤亡更加惨重，总水管系统爆裂，火势完全失控，紧接着断电，舰上漆黑一片。指挥军舰的唯一办法就是从舰桥到舵室之间进行口头传递舵令，中间隔着4层甲板，足有500英尺长。
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