由諾貝爾獎獲得者吉姆·艾里森（Jim Allison）博士領導的研究小組在《美國國家科學院院刊》上報告，將兩種類型的免疫檢查點抑制劑組合起來可激發與兩種藥物單獨引發的T細胞反應不同的反應。
艾莉森說，通過分別阻斷T細胞上的CTLA-4和PD-1檢查點來管理兩種釋放出對癌症的免疫攻擊的免疫療法抗體，不會產生增強每種藥物單獨依賴的T細胞類型的預期加和作用。。
相反，這種組合可大大減少與抗PD-1治療最相關的T細胞的存在-細胞毒性CD8 T細胞的疲憊表型-並將其轉化為活化的效應CD8 T細胞或將其替換為活化的效應CD8 T細胞。
“當添加抗CTLA-4時，從抗PD-1治療中耗盡的T細胞並不多，” Allison說。“他們的數量比PD-1單一療法要低得多，低於對照治療產生的T細胞，並且與聯合治療中的腫瘤反應無關。”
“因此，您不僅要得到兩種治療的總和，而且還在進行互動。” 艾里森說。
研究人員使用大規模流式細胞儀對黑色素瘤小鼠模型中的抗CTLA-4（ipilimumab），抗PD-1（nivolumab）或兩種藥物的組合治療後的T細胞群體進行了全面分析。
組合可減少精疲力竭的T細胞，增加活化的效應T細胞
抗CTLA-4和抗PD-1作為單獨療法的作用與研究人員在《細胞 》雜誌上報道的早期發現一致。
抗CTLA-4處理增加了PD-1，ICOS和TBET陽性的T輔助1型（Th1）CD4效應T細胞的相對頻率。正如研究小組最近報道的那樣，這些CD4細胞對於通過抗CTLA-4治療產生的抗腫瘤反應至關重要，並且實際上是通過抗CTLA-4治療產生的。
與早期研究結果一致，抗PD-1單一療法增加了具有疲憊表型的細胞毒性CD8 T細胞的頻率，這是由細胞上三個高水平檢查點（PD-1，Lag3和Tim3）所表明的。
兩種藥物的組合：
- 增加了激活的CD8效應細胞的頻率。
- 將CD4效應細胞的存在提高到超過單獨抗CTLA-4所達到的水平。
- 減少耗盡的CD8細胞水平。
所有這三種治療方法均降低了調節性T細胞（Tregs）的頻率，從而抑制了免疫反應。
激活的CD8效應子和CD4效應子的亞群與小鼠腫瘤的減少有關。在抗PD-1單一療法下，耗盡的CD8細胞的元簇與腫瘤的減少有關，但在聯合治療中卻沒有。
“疲憊的T細胞仍然可以對抗腫瘤反應產生積極的作用，”艾倫森實驗室的前博士後研究員，現在是Spotlight Therapeutics的資深科學家Spencer Wei博士說。“您可以將它們視為疲倦的細胞，其產量低於最大產量，但仍能正常工作。這對於瞭解抗PD-1的工作方式非常重要。用新鮮的活化的效應T細胞代替疲憊的細胞可以增強整體免疫反應。”
耗盡的CD8 T細胞的可能命運
根據過去的研究，認為該單元已經用盡，該狀態將該狀態與三個檢查點的高級別連接起來。在這項研究中未檢查細胞的功能。
“這可以歸結為：用盡的表型CD8細胞在聯合治療下會大量消失，”艾莉森說。“那麼，為什麼呢？”
儘管存在已知的障礙，但這種組合可能會將耗盡的CD8 T細胞轉化為激活的效應子。該組合對CTLA-4的阻斷可通過允許T細胞通過其CD28蛋白反覆共同刺激T細胞而延長其功能，而CD28蛋白可阻止CTLA-4的存在。
另一個可能的解釋是，耗盡的細胞僅被激活的CD8效應子代替。
Allison的實驗室一直在臨床前研究和臨床樣品中探索免疫檢查點抑制劑的機制，以改善聯合治療。
“我們已經批准了我們的兩種主要類型的檢查站封鎖療法，至少可以治療17種癌症，為大量患者提供持久的反應，但也無法幫助許多其他患者，”艾莉森說。“我們認為，通過詳細瞭解它們如何協同工作，將這些藥物彼此之間以及與其他類型的療法合理地結合在一起，是將免疫療法的益處擴展到更多患者的最佳途徑。”
不能從單一療法中推斷出作用機制，藥效學和生物標誌物。
“這些發現意味著，如果我們僅知道單個療法的工作原理，就不能假設我們知道如何合理地組合各種藥物，” Wei說。“這意味著要做很多工作來弄清楚如何使組合更好。”
需要進一步的前瞻性臨床研究以及更廣泛的臨床前研究，以進一步研究組合的可能性。機制上的差異可能會使聯合療法在抵抗單一療法的免疫原性較低的腫瘤類型中更好地發揮作用。
Allison通過設計一種抗體來阻斷T細胞上的細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4），從而發明了免疫檢查點阻斷領域。他的方法-通過治療免疫系統而非直接治療腫瘤來治療癌症-導致了藥物ipilimumab（Yervoy）的發展。他的開拓性努力獲得了2018年諾貝爾生理學或醫學獎。
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