05.03 蒽環類藥物治療乳腺癌專家共識

執筆人：胡夕春 張劍

20世紀80年代，蒽環類藥物以其卓越的療效成為乳腺癌術後輔助化療的里程碑。在新型藥物湧現、多種治療模式並存的循證醫學時代，即使重新審視，仍可發現蒽環類藥物不僅在乳腺癌術後輔助化療中佔有極其重要的地位，而且在新輔助化療、晚期乳腺癌患者治療中也據有一席之地。為了進一步明確蒽環類藥物在乳腺癌中的治療作用，準確評估蒽環類藥物的臨床療效及不良反應，減少治療的盲目性並增強規範性，中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會組織乳腺癌專家，在近幾年新的國內外研究成果的基礎上，制定《中國蒽環類藥物治療乳腺癌專家共識》並作為《中國蒽環類藥物治療惡性腫瘤專家共識》系列的重要組成部分發表。

1.乳腺癌含蒽環類藥物方案的適用範圍

乳腺癌化療藥物主要包括蒽環類、紫杉類、鉑類、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡培他濱、吉西他濱、長春瑞濱、艾日布林等。部分常用藥物縮寫如下：

A：多柔比星（doxorubicin）阿黴素（adriamycin）

C：環磷酰胺（cyclophosphamide）

E：表柔比星/表阿黴素（epirubicin）

F：5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）

H：曲妥珠單抗（trastuzumab）

M：甲氨蝶呤（methotrexate）

P：紫杉醇（paclitaxel）

T：多西他賽/多西紫杉醇（docetaxel）

其中蒽環類藥物主要包括多柔比星、表柔比星、柔紅黴素、去甲氧柔紅黴素、阿克拉黴素、吡柔比星（吡喃阿黴素）、脂質體阿黴素、脂質體去甲氧柔紅黴素等，一部分在乳腺癌中應用廣泛，覆蓋了術後輔助、術前新輔助、復發轉移後等多個治療階段。

1.1　乳腺癌輔助治療中含蒽環類藥物方案

20世紀70年代出現的CMF方案是首個提高生存的輔助化療方案，NSABP B-15和NSABP B-23兩個研究結果顯示，4個週期的AC和6個週期的CMF等效。但NSABP B-15亞組分析顯示，對於人類表皮生長因子受體-2（HER2）陽性患者，AC較CMF方案略有優勢，這可能與HER2和拓撲異構酶Ⅱa共擴增有關；早期乳腺癌臨床試驗協作組（EBCTCG）的10年分析結果也顯示，含蒽環類方案與傳統的CMF比較，在復發和乳腺癌特異死亡方面的風險較小並具有顯著性獲益（10年絕對獲益分別為3.4%和4.3%）。以蒽環類藥物為基礎的化療仍然是目前的標準治療之一，但尚未有完全公認的最佳藥物組合、劑量和療程，不同的方案均在臨床中使用。目前臨床最常用於乳腺癌輔助化療的蒽環類藥物為多柔比星和表柔比星，與多柔比星相比，表柔比星的不良反應較輕，實際臨床應用相對更廣泛。其他蒽環類藥物中，吡柔比星在我國臨床實踐中也有使用，用於替代多柔比星，推薦劑量為40～50mg/m²。吡柔比星的臨床研究最早在日本開展，之後在歐美也有進行，但在歐美總體較少有大樣本循證醫學依據。此外，脂質體阿黴素在輔助化療中的使用也需要更多循證證據支持。

從20世紀90年代開始，化療開始引入紫杉類藥物，但大多是在含蒽環類藥物方案基礎上聯合或序貫，這種用法多能獲得更好的療效。如與AC相比，AC→紫杉方案更佳（CALGB 9344、NSABP B-28）；與FAC相比，TAC更佳（BCIRG 001、GEICAM 9805）；與FEC相比，FEC-T更佳（PACS01）。但並非所有的證據均支持在蒽環類基礎上聯合紫杉類藥物能改善預後，對某些人群，以單純蒽環類藥物為基礎的方案已經顯示出減少復發和改善生存的良好效果。

以紫杉類藥物為基礎的方案中添加蒽環類藥物是否還存在價值，US Oncology 9735研究證實4個週期TC優於AC，但該研究結果未能解決HER2陰性乳腺癌中以紫杉類藥物為基礎的TC方案聯合或不聯合蒽環類藥物是否存在療效差異的問題，直至最近兩項非劣效設計輔助研究結果披露。ABC研究主要終點為無浸潤性癌生存（iDFS）率，結果顯示6個週期TC方案非劣於TaxAC方案（AC序貫P或TAC）的假設不成立（風險比為1.23，95%置信區間為1.01～1.50，非劣效邊界1.18），提示蒽環類藥物可以提高紫杉類為基礎方案的療效。WSG Plan B研究主要終點為無病生存（DFS）率，結果顯示6個週期TC方案非劣於4個週期EC序貫4個週期T方案的假設成立，與ABC研究存在一定的矛盾，可能與入組人群的差異相關，ABC研究入組的激素受體陽性人群要少於WSG Plan B研究（69%比81%），而腋窩淋巴結陰性的患者也少於WSG Plan B研究（41%比59%）。以上可以看出，在HER2陰性乳腺癌化療中談“去蒽環”尚為時過早。對於HER2陽性乳腺癌化療中的蒽環類藥物的價值問題，BCIRG 006研究進行了探討。該研究共入組3222例腋窩淋巴結陽性或高危淋巴結陰性的早期HER2陽性乳腺癌患者，隨機分為AC-T、AC-TH及TCH三組，5年和10年隨訪結果類似，含曲妥珠單抗方案比AC-T方案更使DFS獲益，而兩個含曲妥珠單抗方案的AC-TH方案和TCH方案比較具有相似的生存獲益。該研究的結果似乎提示對於HER2陽性早期乳腺癌患者蒽環類藥物不是必需的，但從研究設計的角度而言，該研究為優效性設計，比較的是有無曲妥珠單抗的差異，本身沒有統計效力來判斷AC-TH和TCH兩個方案療效是否不同。多個指南目前仍將AC-TH和TCH方案並列推薦，用於HER2陽性早期乳腺癌的輔助治療。

專家組討論認為：目前蒽環類藥物是早期乳腺癌輔助化療的基石。相對於CMF方案，含蒽環類藥物的方案能夠給患者帶來更多獲益。在蒽環類藥物基礎上聯合紫杉類藥物後可進一步增加獲益，但這種獲益並非在所有患者中均出現。針對早期乳腺癌患者的化療需要更加個體化，目前循證醫學依據並不足以支持在紫杉類藥物為基礎的化療方案中“去蒽環”。

1.2　乳腺癌輔助化療方案療程、劑量及強度

目前關於含蒽環類藥物輔助化療的最佳療程尚無明確結論，不同臨床研究中的方案療程各異。為確定乳腺癌含蒽環類化療方案的最佳劑量和療程，CALGB 9344研究將淋巴結陽性乳腺癌患者隨機進行4個週期AC±4個週期紫杉類的治療，多柔比星分為60、75或90mg/m²三個劑量組，結果顯示多柔比星高於60mg/m²後無明確獲益。對於表柔比星，法國輔助治療研究組（FASG）對612例接受不同化療方案的淋巴結陽性絕經前乳腺癌患者進行10年隨訪，結果顯示接受6個週期FEC化療組10年總生存（OS）率為64.3%，高於3個週期FEC化療組的56.6%（P=0.10），且不良反應未增加，據此認為6個週期是FEC的推薦療程。FASG-05研究對565例乳腺癌患者進行10年隨訪的結果顯示，5-氟尿嘧啶500mg/m²、環磷酰胺500mg/m²、表柔比星100mg/m²（FEC100）方案無論10年DFS還是10年OS，均要顯著優於表柔比星50mg/m²（FEC50）方案，且該優勢未被遠期不良反應抵消。該研究顯示，100mg/m²可以視為乳腺癌FEC化療方案中表柔比星的最佳使用劑量。

輔助化療方案中的蒽環類藥物劑量通常較晚期乳腺癌使用的劑量大，一般推薦首次給藥劑量不低於推薦劑量的85%，後續劑量應根據患者具體情況和初始治療後的不良反應決定是否調整，但不宜低於推薦劑量的50%。劑量密集化療可對高危因素患者提供增加療效的可能性，2017年SABCS會議報道的一項EBCTCG薈萃分析提示，劑量密集型化療能夠進一步降低約15%的乳腺癌復發和死亡。

專家組討論認為：目前含蒽環類藥物化療方案的最佳療程尚未確定，各個臨床研究結果有所不同，臨床醫生可依據循證醫學證據、復發風險高低、是否聯合紫杉類藥物、患者心臟基礎情況等決定。輔助化療方案的劑量要儘量足，有條件情況下可密集。

專家組關於HER2陰性乳腺癌常用含蒽環類藥物化療方案的推薦見表1，關於HER2陽性乳腺癌常用含蒽環類藥物化療方案推薦見表2。含有未在國內上市藥物的相關方案暫不列入。

1.3　乳腺癌新輔助治療中含蒽環類藥物方案

一項長達16年的GOCS隨訪結果表明，Ⅲ期乳腺癌的新輔助化療CMF與FAC在DFS和OS方面均無顯著性差異，但FAC方案不良反應相對輕微，耐受性較好。與輔助化療類似，無論是HER2陰性還是HER2陽性乳腺癌，目前新輔助化療大多是在含蒽環類方案基礎上聯合或序貫紫杉類藥物以增加病理完全緩解（pCR）率，新輔助化療完全摒棄蒽環類藥物尚依據不足。國內NATT研究嘗試評估了新輔助化療TC和TEC方案對三陰性乳腺癌和HER2陽性乳腺癌的療效，結果發現含蒽環類的TEC方案較不含蒽環類的TC方案的生存結果更佳，pCR率有更高的趨勢，在三陰性乳腺癌亞型中尤其突出。

專家組討論認為：蒽環類同樣是乳腺癌新輔助化療的重要藥物，可增加pCR率；目前部分新輔助治療研究進行了不含蒽環類方案的嘗試，但遠期生存結果尚不成熟，需要更長期的隨訪。

1.4　乳腺癌晚期治療中含蒽環類藥物方案

晚期乳腺癌患者無法根治，因此臨床實踐中應選擇合理的治療策略，主要目的是延長生存和改善生活質量。總體上，聯合化療比單藥化療有更高的客觀緩解率和更長的無進展生存（PFS）期，但不良反應也相對較大，OS獲益不確定，而單藥化療不良反應小，利於長期用藥。對於未使用過蒽環類藥物或使用過蒽環類藥物但復發間隔較長的患者，可以在復發轉移後選用或再用，可以單藥，也可以聯合給藥（如AC、EC等），使用時應注意定期進行心電圖和多普勒超聲心動檢查評估。但臨床上，蒽環類藥物在早期乳腺癌中的廣泛應用及累積的心臟毒性往往使其在晚期乳腺癌一線方案選擇中受到限制。需要指出的是，蒽環類藥物中的脂質體阿黴素具有更長的半衰期，在心肌的藥物分佈和累積濃度較低，心臟毒性並不突出；脂質體阿黴素可作為復發或轉移性乳腺癌一線治療的首選單藥之一，這在2017年美國全國綜合癌症網絡（NCCN）第二版指南中仍有體現。在表柔比星和多柔比星治療晚期乳腺癌的對比中，EORTC一項隨機對照研究納入232例患者，隨機給予多柔比星75mg/m²或表柔比星90mg/m²，每3周1次，結果兩組療效無差異，安全性上表柔比星引起的黏膜炎、腹瀉、白細胞減少、血小板減少顯著降低，心臟毒性方面也優於多柔比星。此外，GEICAM 2001-01研究探索了蒽環類藥物維持治療的可能性，其在A→T方案一線治療後採用了脂質體阿黴素進行維持治療，結果延長了患者的疾病進展時間，但未使OS獲益。

專家組討論認為：在未證明蒽環類耐藥且未超累積劑量限制的晚期乳腺癌患者中，可以考慮單藥或聯合使用蒽環類藥物，但需定期進行安全性評估。不同蒽環類藥物的不良反應有所差異，脂質體阿黴素、表柔比星、吡柔比星的心臟毒性要輕於多柔比星，在臨床實踐中需依據患者的情況進行個體化選擇。

2.含蒽環類藥物方案不良反應及相關處理

蒽環類藥物主要不良反應為骨髓抑制和心臟毒性。隨著G-CSF等藥物的出現和治療手段的進步，蒽環類藥物的單次使用劑量和化療週期數有了較大程度的提高，其急性劑量限制性毒性-骨髓抑制可得到有效防治，而其慢性劑量累積限制性毒性——心臟毒性成為臨床醫生普遍關注的問題。

在早期乳腺癌化療中建議儘可能選用心臟毒性較低、證據又較為充足的表柔比星等。對於HER2陽性乳腺癌，在化療過程中不建議同步使用蒽環類藥物，這會增加心臟毒性。對於新輔助化療的短程使用還是可以選擇。Peintinger等研究和NOAH研究採用基於表柔比星的化療方案聯合曲妥珠單抗新輔助治療，可以顯著提高pCR率和DFS，而心臟毒性反應並無顯著性增加（風險比：1.09，P=0.77）。轉移性乳腺癌的解救方案研究顯示，蒽環類藥物與曲妥珠單抗同時應用多可顯著增加心臟毒性，NCCN等指南不推薦二者在復發轉移性乳腺癌中同步應用。蒽環類藥物心臟毒性防治可參見《蒽環類藥物心臟毒性防治指南（2013年版）》及相關專著。

3.結語

編寫專家經討論認為，蒽環類藥物在乳腺癌的全程治療中佔有重要地位，療效確切，不良反應可控。多學科協作組（MDT）醫療模式有利於更為安全合理地應用蒽環類藥物。未來的發展方向是研究如何優化含蒽環類藥物治療方案，篩選優勢人群，避免不良反應，達到最大獲益。

節選自：中國腫瘤臨床. 2018;45(3):120-125.