03 | 癌症藥物：我們離完美的抗癌藥還有多遠？
你好，我是王立銘，歡迎來到我的《科學前沿課：眾病之王的解決方案》。
上節課我們討論了癌症外科手術從粗糙到精確的重大升級。
結尾的時候，我留了一個問題：
外科手術就算再精確，也不是能應對所有的癌症患者。
特別是那些已經出現了擴散和轉移的晚期癌症患者。不管手術刀，還是放射線，都很難深入到全身組織內去仔細尋找並殺死所有遊離在外的癌細胞。
那怎麼辦呢？
這個時候，藥物就派上用場了。
藥物當中的化學物質是有可能隨著人體的循環系統到達身體各處，在一路上不斷地識別和殺死癌細胞的！
這也是為什麼，在大多數情況下，手術治療、放射性治療，還有藥物治療總是結合在一起使用的。用手術和放射線對抗大塊腫瘤，用藥物對抗僥倖逃脫的癌細胞。
看來，在對抗癌症的路上，我們還需要最完美的癌症藥物。
這一講，我們就來試著開發這種藥，實現癌症藥物從粗糙向精準的升級。
1.抗癌第一線藥物誕生
什麼是最完美的癌症藥物呢？
邏輯上說，它應該符合這樣的標準：
能夠殺死身體內的所有的癌細胞，但是絕對不會威脅到正常的身體細胞。
想要找到它，我們得先知道癌細胞和正常身體細胞之間到底存在什麼生物學區別。然後就可以利用這些差別，開發精確的癌症藥物了。
這場對癌細胞的認知升級開始於上個世紀中期。人們挖掘出了癌細胞的第一大特徵，也是最明顯的特徵，那就是瘋狂的分裂繁殖。
我們知道，癌細胞就是生長和繁殖不受控制的人體細胞。那這種不受控制的生長繁殖過程到底是怎麼一回事呢？
在1953年，著名的DNA雙螺旋結構被發現以後，人們馬上想到，癌細胞想要拼命地分裂繁殖，當然就需要不斷地複製自己的遺傳物質DNA，然後完成細胞分裂，從一個細胞變成兩個後代細胞，然後如此這般地重複複製和分裂。
因此，癌細胞相比於正常身體細胞，一個顯然的區別就是，它內部製造DNA原材料、複製DNA、進行細胞分裂的功能會非常活躍。
所以相對應的，人們就能想到，如果一種化學物質能夠破壞DNA複製和細胞分裂過程中的任何一個步驟，這種化學物質就有可能被用來對抗癌症。
在這個思路的指導下，從上個世紀50年代到80年代，陸續出現了一大批這樣的藥物。
它們有的可以破壞DNA原材料的合成，比如治療白血病的藥物甲氨蝶呤；有的可以阻止DNA的自我複製，比如順鉑類藥物；有的可以破壞細胞分裂的過程，比如紫杉醇和長春花鹼。
我提到的這些藥物確實非常管用，直到今天仍然是人類對抗癌症的第一線藥物。
四種常用的化療藥物
這些藥物之所以能夠被開發出來，直接依賴於人類理解了癌細胞生長繁殖的底層生物學機制。
這已經是癌症藥物歷史上的一次革命了。但是這一次升級還很不徹底，遠不夠精確。
為什麼這麼說呢？
從剛才的描述中你能看出來，這些藥物與其說是專門殺死癌細胞，還不如說是專門殺死身體當中所有分裂繁殖都很旺盛的細胞的。
因為所有在持續分裂繁殖的細胞，不管是正常的身體細胞，還是癌細胞，都需要持續地製造DNA，需要持續地完成DNA自我複製和細胞分裂。
這也是為什麼化療經常會產生非常嚴重的副作用。
因為除了癌細胞，身體當中確實存在需要分裂繁殖的正常細胞，而這些細胞也會遭受殺傷。比如負責長頭髮的細胞、口腔黏膜細胞、肝臟細胞、骨髓幹細胞等等。
2.精準的靶向藥物
想要開發出更完美的藥物，我們還需要更深地理解癌細胞的生物學特性。
除了持續分裂繁殖之外，癌細胞和正常身體細胞還有沒有什麼更本質的區別？
答案是有的。
在這個方向上一個具有里程碑意義的案例，是一種名叫格列衛的藥物。它也是大熱的影片《我不是藥神》當中真正的主角。
在1960年代，在美國費城工作的美國科學家諾威爾發現，在白血病人體內，或者更準確地說，是一類叫做慢性粒細胞白血病的患者體內，他們的癌細胞，出現了一個和其他正常身體細胞完全不同的特徵。
這些細胞裡的遺傳物質DNA發生了一次顯微鏡下清晰可見的結構重組，人體第22號染色體上的一段，被錯誤地嫁接到了第9號染色體的尾巴上。
這個結構重組後來就被叫做費城染色體。在文稿裡你可以看到費城染色體的示意圖。
費城染色體示意圖
根據我們剛才的討論，這個DNA的結構重組既然只有癌細胞才有，正常細胞完全沒有，那它就代表了這一類癌細胞一個非常精確的特徵。
之後人們更是發現，這一次DNA結構重組是把人體細胞當中原來兩個風馬牛不相及的基因拼接融合到了一起，結果在細胞內產生了一個名叫BCR-AbL的全新雜種蛋白。這個全新的蛋白質引起了血液細胞瘋狂地分裂繁殖，從而導致了白血病。
換句話說，BCR-AbL這個蛋白，不光是這一類癌細胞的精確特徵，還是這類癌症直接的發病原因。
這個特徵太精準了，如果能利用這個特質開發藥物，我們就能得到夢寐以求的完美抗癌藥。
在差不多40年後，這個思路被真正實現了。
在20世紀90年代末，瑞士諾華公司的科學家們開發出了一種化學物質，能夠專門和這個雜種蛋白結合，關閉它的功能，從而壓制癌細胞的生長。
與此同時，幾乎只針對BCR-Abl雜種蛋白開火的格列衛，對正常細胞的抑制作用非常之小，這就讓這種藥物的副作用要比傳統化療藥物小得多。
這就是癌症歷史上鼎鼎大名的藥物格列衛（gleevec）。
這個藥物憑一己之力，就把慢性粒細胞白血病患者的五年生存率從30%提高到了90%，在很大程度上讓這些患者過上了正常人的生活。
而在概念上，格列衛的出現也宣告了癌症藥物的開發真正從粗糙邁向精準。
只要我們能在生物學層面，找到癌細胞和正常身體細胞之間存在的本質性的差別，我們就可以開發出精確地識別和殺死癌細胞的藥物來。
基於這樣的思路開發出來的藥物，也被很形象地稱為“靶向藥物”。
3.對癌症的持續“追殺”
那是不是開發出這種對應的靶向藥物，我們就高枕無憂了呢？
其實還差點。你別忘了，癌細胞很容易漏網。
我來簡單解釋一下漏網的癌細胞是怎麼回事。
我們知道癌細胞具有瘋狂分裂繁殖的特性。這樣一來，如果一種藥物沒有把癌細胞一次性全部殺光，漏網的癌細胞就有可能在很短的時間裡反覆繁殖和變異，誕生出全新的後代，逃脫這種藥物的壓制。
與此同時，漏網的癌細胞還能根據藥物的情況，快速調整自己的生存狀態，比如說學會把藥物擋在細胞門外，或者學會繞過藥物的作用繼續生存。這樣一來，癌症的耐藥性就出現了。
從生物學本質上講，癌細胞的耐藥性和細菌的抗藥性是同一回事。都是細胞通過DNA變異，或者主動學習，獲得了抵抗藥物的能力。
那怎麼辦呢？
一個思路就是把癌症追殺進行到底。
一個靶向藥物可能殺死了99%的癌細胞，但是留下了1%的耐藥癌細胞。沒關係，我們就再去搞清楚這些耐藥的細胞帶有什麼全新的生物學特徵就行了。
根據這些特徵，開發一種新的靶向藥物，專門去殺死這剩下的1%的耐藥癌細胞！
一個很精彩的案例是針對非小細胞肺癌的藥物開發。和剛才講過的白血病的例子類似，肺癌患者體內的癌細胞，也出現了各種各樣的DNA變異，這些變異讓細胞有了瘋狂生長和繁殖的能力。
比如說在相當一部分患者體內，一個名叫EGFR的基因就發生了基因突變，產生了一個非常活躍的突變蛋白，讓細胞開始惡性繁殖。
2002年，一個名叫易瑞沙的藥物上市，它能夠專門結合這個突變了的EGFR，起到殺死癌細胞的作用。
易瑞沙
但是易瑞沙的作用沒有格列衛那麼驚人。
很多患者用了藥之後肺癌確實會得到控制，但是幾乎全部的患者在幾個月到幾年之後就會出現耐藥和復發——癌細胞能夠通過基因變異，逃避易瑞沙的追蹤，重新發展壯大起來。
這個時候，癌症藥物的開發需要繼續精確下去。
比如說，我們可以去分析這些產生了耐藥性的癌細胞，到底是因為什麼具體原因耐藥的。
在易瑞沙失效之後，人們發現，有差不多一半病人體內的癌細胞，裡面的EGFR基因上面出現了一個新的突變，這個新的基因突變讓EGFR基因繼續推動細胞繁殖，同時又讓易瑞沙根本找不到它。
找到這個特徵之後，人們就可以開發全新的藥物，精確地打擊這種逃脫了第一輪打擊的癌細胞。
2015年，一個新的抑制EGFR的藥物泰瑞沙上市，這個藥物可以輕易地識別和結合出現了新一輪突變的EGFR蛋白，重新抑制癌細胞的生長。
也就是說，人類開發出了對癌症進行第二輪精確打擊的藥物！
泰瑞沙
從理論上說，這樣的工作可以反覆持續地進行。
只要人類科學和醫學的進展跟得上，一種種靶向藥物，或者不同靶向藥物的排列組合，就可以像追殺逃犯一樣不間斷地精確識別逃脫了上一輪打擊的癌細胞。
到最後，這些藥物甚至能把癌症變成一種慢性疾病。
總結
為了找到完美的抗癌藥物，我們主要經歷了三個階段。
第一，我們找出了癌細胞最顯眼的特徵，就是瘋狂的生長繁殖。
基於這個認知，人類發明了有效抗癌的第一撥藥物，也就是傳統的化療藥物。
第二，為了更精準地打擊癌細胞，我們努力尋找癌細胞更精確的生物學特徵——標誌性的基因變異，開發出有針對性的靶向藥物。
比如說治療白血病的格列衛和治療肺癌的易瑞沙。
第三，為了讓僥倖脫逃的癌細胞無處可逃，我們可以通過持續研究癌細胞耐藥的原理，持續開發更新的靶向藥物，追蹤和殺死那些能夠僥倖逃脫了治療的殘存癌細胞。
肺癌當中的易瑞沙和泰瑞沙就是非常精彩的案例。
你可以看到，順著“從粗糙到精準”的思路，癌症藥物開發也取得了很大的突破。
不過，和手術治療面臨的問題一樣，藥物治療也很難做到徹底精確。
藥物分子本身的作用方式當然是有精確性的，但是在這一步之前，癌症藥物先得到達癌細胞附近才行。
可是，不管口服還是注射，藥物分子是廣泛分佈在人體全身、隨著血液循環到處遊走的。
這會帶來很多的問題。絕大多數藥物分子會被浪費掉，而且這些藥物分子在其他組織器官中出現，也許會帶來意想不到的副作用。
那麼，有沒有什麼辦法，讓投放藥物的方法也來一次升級，解決這個問題呢？
我們下節課見。
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