一、疫苗行业发展史
疫苗是人类医学发展史上的里程碑，是人类控制传染病的主要手段，其发展历程大致可分为几个阶段:
- 1) 萌芽时期:12 世纪中国开始用人痘接种来预防天花，18 世纪英国出现 牛痘接种预防天花的手段，疫苗成为免疫手法进入人类医学界;
- 2) 第一次疫苗革命:19 世纪末到 20 世纪初，巴斯德通过处理病原微生物 使其失去或减低毒性，发明减毒活疫苗技术，狂犬病疫苗、卡介苗等成 为这一时期的标志; 20 世纪 60 年代初曾设计采用鸡胚细胞减毒，后用改用地鼠肾细胞减毒， 后再采用动物神经外传代和空斑纯化交替筛选的方案。减毒活技术可使 弱毒病毒更均一，特性更稳定;
- 3) 第二次疫苗革命:20 世纪中叶开始，从病原体分离提取具有免疫原性的 蛋白组分制成疫苗，发明了白喉类毒素疫苗和破伤风类毒素疫苗; 以化学的方法提取、纯化细菌表面夹膜多糖而制成多糖-蛋白结合疫苗是 20 世纪中叶疫苗发展史中重要的成就之一。如 A 群脑膜炎球菌疫苗、 肺炎 23 价多糖疫苗、Hib 疫苗等均采用多糖蛋白结合方法制成。
- 4) 第三次疫苗革命:20 世纪 70 年代开始，分子生物学的发展使人类可以 在分子水平上对微生物的基因进行操作，发明了基因重组疫苗技术，代 表药物是乙肝疫苗(酵母和 CHO)、流感疫苗等;
- 5) 第四次疫苗革命:21 世纪后，随着基因组学的发展，人类开始开发以基 因组为基础的疫苗发展策略，称之为反向疫苗学。5 价轮状病毒疫苗、 流感活疫苗即是通过反向疫苗新技术研制。
二、疫苗分类
疫苗的两大主要种类，减毒疫苗和灭活疫苗的优缺点对比:
- 减毒疫苗，是有生物活性的疫苗，通过多代繁殖降低其毒力，多具有超 过 90%的效力，保护作用可延续数年。接种后，通过类似自然感染的过 程，在人体内繁殖，使人体主动产生相应抗体。其免疫原性一般很强， 甚至不需要加强免疫，但免疫力差的部分个体可能引起感染。
- 灭活疫苗，是指不具有毒力的疫苗，将细菌或病毒的非复制性抗原注射 进人体引起免疫反应，产生抗体，因此较为安全，但免疫原性也较弱， 通常需要加强免疫。
三、疫苗的研发
新型疫苗研发成本不低于创新药。疫苗临床研究遵循与药物和其他生物制剂 相似的途径。不同于新药研发的是，由于疫苗通常适用于健康人群，尤其是 儿童和婴幼儿，因此相比治疗性药物，疫苗研发的安全性和伦理学方面要求 更高。疫苗研究最重要的内容是评价疫苗抗原在不同年龄、性别、抗体水平 的人群中的应答比例，因此为使研究具有统计学意义，疫苗新品的临床试验 通常要求规模更大，时间更持久。
研发周期上，在欧美市场，新药研发周期一般 10 年以上，同样创新疫苗从概念到上市整个过程一般也需要 8~12 年(流感疫苗 14 年，HPV 疫苗 23 年，乙肝疫苗 38 年)，其中临床前研究阶段为 1-10 年，临床试验 4-7 年，注册申报等 1 年以上，与新药研发周期接近。
临床数量上，新药临床研究规模一般在几百人，而疫苗临床研究规模要求在 几千人甚至上万人，因此疫苗在临床阶段的耗时和费用上比新药更高。
研发投入上，过去欧美市场一个新型疫苗从立项到上市全部研发投入可 以达到 10 亿美金。而随着疫苗生产技术日趋成熟，已知机理的疫苗品 种逐渐开发殆尽，未来新疫苗研发成本将比 10 亿美金更高。
国内市场也是如此，以沃森生物为例，其 Hib 疫苗从研发到上市历时 6 年; 冻干 AC 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗从 2003 年到 2009 年，研发历时 6 年; 北京民海的 13 价肺炎疫苗 2010 年进入临床申报，2019 年才申报生产，研 发历时 9 年。
四、与新药的回报率对比:成熟市场净利率不亚于新药
从国际疫苗巨头的盈利能力看，疫苗产业具备生物药高利润率的特点。GSK 与赛诺菲的疫苗业务净利率分别达到 29%、32%的水平，对标国外创新药企 业平均 30%的净利率水平，基本相当。
但与创新治疗性药物不同，疫苗业务毛利率更低，销售费用率更低。这主要 与疫苗销售模式有关，欧美成熟市场中，由于商业保险的强势地位，商业保 险是疫苗最大的支付方，大约占 2/3，剩余为 CDC 政府采购，零售市场占比 很低。以美国市场为例，儿童疫苗 CDC 采购价相比于市场零售价有 9%-60% 的折价率(折价率中位数为 35%)，成人疫苗 CDC 采购价相比于市场零售 价有 27%-61%的折价率(折价率中位数 43%)。因为类似于药品中的“带 量采购”，疫苗企业的销售费用几乎全部转化为低出厂价——折价率与创新药销售费用率相当。
疫苗产品前期高研发投入、后期低生产成本的特点，规模化、集约化生产的 企业才能够享受到与创新药近似的净利率水平。
五、疫苗市场规模
中国疫苗行业总产值低于全球平均，以及发达国家水平。2018 年全球疫苗 市场规模为 360 亿美元，较 2017 年增长 6.8%。其中美国以 119 亿美元的 市场规模占据 33%的份额，也是全球最大的疫苗市场。排名第二为欧洲市场。 2018 年中国疫苗市场规模仅 276 亿元，即约 40 亿美元，同比增长 9%，占 全球疫苗市场规模的 11%，总规模与日本、印度与南美市场属于同一量级。
但从渗透率的角度，美国人均疫苗消费 36 美元/年，日本 21 美元/年，欧洲 14 美元/年，全球平均 4.7 美元/年，而中国 2.9 美元/年，远低于全球其他发 达地区。考虑到中外疫苗定价的汇率和人口基数差异，我们认为疫苗市场规 模/GDP 总量指标更能真实反应各国渗透率水平。欧美日等成熟地区疫苗市 场规模/GDP 总量均达到万 5~万 6，而中国仅万 3，同样低于万 4 的全球平 均水平。根据 Kalorama Information 预测，2015-2019 年中国疫苗市场复合 增速 7.2%，为全球增速第二，仅次于印度。从疫苗市场规模与 GDP 占比来 看，我们认为中国疫苗市场总量相比于成熟市场至少存在 2 倍增长空间。
六、疫苗竞争格局
全球疫苗产业史就是一部并购整合史。几乎任何产业发展到成熟阶段都将经 历行业洗牌、资源向头部集中。全球疫苗市场经过多年整合，四大疫苗巨头 GSK、默沙东、辉瑞和赛诺菲几乎垄断全球疫苗市场，行业集中度颇高。2017 年 GSK、默沙东、辉瑞、赛诺菲分别占据全球市场 24%、23.6%、21.7%、 20.1%的份额，合计垄断约 90%的市场。尽管过去几年间，全球前四大疫苗 企业之间的排名会随着新品种放量而略有变化，但总体上前 4 家地位长期稳 固。
在 2000 年之前，由于疫苗研发周期长、投入资金多、风险高，且不具有慢 病治疗型药物长期使用的特点，大部分制药企业投资疫苗的积极性并不高。 约在 2005 年以后，GSK、辉瑞、赛诺菲、强生、雅培等大型医药企业通过 兼并收购等方式纷纷进入疫苗市场，从而推动了疫苗行业的新兴发展。
例如，默沙东在 2014 年底收购 New Link 公司的埃博拉病毒实验性疫苗的全 球商业化权利。赛诺菲于 2014 年与韩国的 SKChemical 公司合作共同开发肺炎球菌结合疫苗。辉瑞于 2009 年以 680 亿美元收购在疫苗领域有丰富布 局的惠氏，从而跃升至全球疫苗企业的第一梯队，后又陆续收购了 Baxter 公司和 RedvaxGmbH 公司，获得 C 脑疫苗产品 NeisVac- C、森林脑炎疫苗 产品 Tico 和 CMV 疫苗，并于 2015 年 6 月以 1.15 亿欧元收购 GSK 旗下两 大脑膜炎疫苗 Nimenrix 和 Mencevax。GSK 在 2015 年与诺华完成 220 亿 美元巨额资产置换，GSK 将肿瘤业务出售给诺华，并获得诺华除流感疫苗外 的疫苗业务。
强生集团于 2011 年收购了 Crucell 疫苗公司，该公司的疫苗业务主要来自于 1989 年对瑞士一家血清及疫苗研究所 Berna 的收购。之后公司于 2006 年收 购拥有 MAbstract 技术的开发公司 U-Bisys，同年又与瑞士的 Berna 生物技 术公司合并，成为世界第六大疫苗生产企业。该年末又收购了美国 Berna 的 产品和瑞典 SBL 疫苗公司。
疫苗新贵 CSL 最早是澳洲的本土制药企业，于 2015 年以 2.75 亿美元收购 了诺华的流感疫苗业务，从而进入疫苗行业。2011 年诺华收购了浙江天元 股权，以拓展中国疫苗市场。此外，CSL 与默克保持着长期合作关系，成功从默克引入五价轮状疫苗、23 价肺炎疫苗、HPV 疫苗及带状疱疹疫苗，在 澳洲新西兰市场进行商业化开发。
从整合路径上分析，国际疫苗巨头通过:(1)购买产品专利权;(2)直接 购买控制权的方式，快速扩充产品线。我们认为有两大因素推动疫苗行业并 购整合、集中度提升，一方面是由于海外市场领土分散，本土疫苗企业有好 的品种但都难以形成统一的销售网络，只有通过与大企业合作开发或被兼并 才能把单一品种做大。另一方面是疫苗行业类似于新药研发，属于高度资金 密集型，大企业多业务发展，资金实力、抗风险能力，及规模优势更强。疫 苗产业规模化、集约化经营是最经济的选择。
与国际上疫苗产业 CR4 高达 90%形成鲜明对比，截止 2018 年中国有疫苗 批签发记录的企业共 59 家，格局非常分散。这与中国疫苗产业进入市场化 阶段仅短短 20 年时间有关。
计划免疫时代，中生集团垄断全国疫苗的供应。1970-2000 年间是中国计划 免疫时代，我国在全国范围内普及儿童免疫计划，预防接种工作更加科学、 规范。1989 年卫生部将计划经济时代的中央防疫处以及六个地方研究所整 合起来，组建成立中国生物制品总公司，即“中生集团”的前身。中生集团 下设北京、上海、武汉、成都、长春、兰州生物制品研究所，以及昆明生物 制品研究所(简称“七大所”)，垄断着全国疫苗的供应体系，主要以卡介 苗、脊髓灰质炎疫苗、百白破疫苗、麻疹疫苗为主。
资本放开后，疫苗市场经济时代序幕拉开，民企纷纷涌入。20 世纪 90 年代 以后，国家全面实施扩大免疫规划， 2002 年起将乙肝疫苗纳入儿童免疫计 划，并扩大接种范围，计划免疫疫苗可预防疾病增加到 15 种。与此同时， 国家对疫苗产业准入的行政管制开始放松，七大生物制品研究所培养的人才 开始走向市场，民营企业纷纷涉足疫苗领域，外企默沙东、葛兰素史克、赛诺菲·巴斯德等也进入中国，疫苗市场经济时代开启了序幕。2000-2010 年间， 中国疫苗企业的数量从不到 10 家猛增到 46 家，尤其 2012-2013 年左右， 2000s 进入的民企获得产品批文，行业批签发数量激增。彼时企业虽数量众 多，但大部分企业只有单一产品的批签发，重复生产的情况严重。
中国疫苗真正进入市场经济不到 20 年，产业发展阶段相对处于中期。截至 到目前，国内一类苗生产商主要以国企为主，中生集团下六大所和昆明所占 据国内超过 70%的份额。而二类苗市场中，民营企业是主力军，占据约 65% 的市场份额。水痘疫苗和狂犬疫苗等大品种的市场均由民企主导。我们认为 对研发要求更高的二类疫苗，体制灵活、创新能力强的民企优势更加明显。
七、国内疫苗上市公司
国内上市疫苗龙头布局多年，研发投入逐年增长，创新疫苗步入收获期。康 泰生物、智飞生物、沃森生物、科兴生物从十多年前开始布局研发，截至 2018 年，康泰生物过去十年(2009-2018 年)累计研发投入 11.86 亿元(包括此 前对民海生物的投资);沃森生物累计研发投入 17.27 亿元，但包含抗体药 物研发(2018 年剥离单抗平台);科兴生物、智飞生物、康希诺分别投入 8 亿、6.5 亿、2.3 亿元。未来 2~3 年内随着多个重磅品种获批上市，同时研 发管线中的国产创新疫苗也有望陆续报产，行业将迎来高景气阶段。
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