鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）是一種新型的口服降糖藥物，該類藥物在多個國家已經上市並得到越來越廣泛的臨床應用。最近的大規模臨床試驗證明，SGLT2i可減少主要的不良心血管事件（MACE），降低心力衰竭（HF）住院發生率並具有腎臟保護作用。近日，發表在JACC上的一篇綜述對這些臨床試驗進行了總結並提出了未來的研究領域。
SGLT2i在T2DM患者中的心臟和代謝作用
SGLT2i有適度的降糖作用，可降低HbA1c 0.5%~1.0%，減輕體重2~3kg，降低收縮壓3~5mmHg。迄今為止，已經有3項大型心血管結局試驗和1項探究2型糖尿病（T2DM）患者的腎臟結局試驗，及1項針對射血分數降低心衰患者的試驗已經發表；還有幾項試驗正在進行中。
EMPA-REG OUTCOME是第一項研究SGLT2i的使用對T2DM患者心血管結局影響的試驗。該試驗是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，分析了7020例T2DM合併動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者。結果發現，恩格列淨可降低主要終點事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）達14%，降低心血管死亡達到38%，降低心衰住院風險達到35%。
無獨有偶，CANVAS研究也是以心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中作為主要複合終點。結果顯示，與安慰劑組相比，卡格列淨組的心血管病總體風險降低14%（95% CI：0.75-0.97；P<0.0001），心衰住院風險降低33%。此外，在3項SGLT2i心血管結局試驗中，納入患者量最大（包括17160例患者）的DECLARE-TIMI 58試驗發現，達格列淨顯著降低了心衰住院和心血管死亡的複合風險（HR=0.83，p=0.005）；亞組分析顯示，與安慰劑相比，達格列淨使得既往心肌梗死的T2DM患者的主要不良心血管事件（MACE）相對風險下降16%。
EMPA-REG OUTCOME研究僅限於已確診的ASCVD的患者，而CANVAS研究和DECLARE-TIMI 58試驗均包含了部分沒有明顯的ASCVD的患者（分別為34％和59％）。此外，在各試驗中，腎小球濾過率（eGFR）<60 ml/min/1.73 m2的患者比例各不相同，在DECLARE-TIMI 58中為7.4％，在EMPA-REG OUTCOME中為25.9％。
第一個大型SGLT2i腎臟結局試驗，即CREDENCE試驗納入了eGFR為30~90 ml/min/1.73 m2（中位數為56 ml/min/1.73 m2 ）並伴有大量蛋白尿（尿白蛋白與肌酐之比[UACR]為300 mg/g~5000 mg/g；中位數為927 mg/g）的4401例T2DM患者。該研究因提前達到預設的優效終點，比預期提前近1年完成。研究結果顯示，卡格列淨顯著降低主要心血管事件發生風險達20%（HR=0.80；95%CI：0.67-0.95；p=0.01），顯著降低心衰住院風險達39%（HR=0.61；95%CI：0.47-0.80；P＜0.001）。
儘管這4項試驗（共包括38723例T2DM患者）在ASCVD、心衰和腎功能方面的比例有所不同（圖1），但所有這些試驗均顯示出心血管死亡或心衰住院或慢性腎病進展的患病風險顯著降低。
圖1 4項試驗的絕對風險差異：（A）主要不良心血管事件（MACE）（即心肌梗死、卒中、心血管疾病死亡）；（B）根據安慰劑事件率得出的心血管（CV）死亡和心衰（HF）住院的複合數據。
SGLT2i和心衰
包括CREDENCE試驗在內的最新薈萃分析表明，SGLT2i可減少HF住院32％，心血管死亡17％和全因死亡15％（圖2），且這些降低與既往HF史無關。此外，該薈萃分析還顯示，基線腎臟功能較差的患者反而能從SGLT2i治療中獲得更大的心衰風險降低。
圖2 SGLT2i對心腎結局的影響（更新的薈萃分析包括EMPA-REG OUTCOME，CANVAS試驗，DECLARE-TIMI 58試驗和CREDENCE試驗中的38723例患者）
對CANVAS試驗的二次分析發現，射血分數降低的心衰（HFrEF）患者的心衰住院發生率（HR=0.69；95％CI：0.48-1.00）與射血分數保留心衰（HFpEF）（HR=0.83；95％CI：0.55-1.25）相似。在DECLARE-TIMI 58試驗中，在射血分數降低和保留的心衰患者中，心衰住院率也有類似的降低（HFrEF：HR=0.64， 95％CI：0.43-0.95；HFpEF：HR=0.76， 95 ％CI：0.62-0.92）。但是，心血管死亡的減少僅限於HFrEF患者（HFrEF：HR=0.55， 95％CI：0.34-0.90；HFpEF：HR=1.08，95％CI：0.89-1.31）。
以上4項大型試驗顯示，MACE的降低及心血管死亡和心衰住院治療的複合事件終點降低都隨疾病的嚴重程度而變化。因DECLARE-TIMI 58試驗中未確診心血管疾病的患者佔比最大，因此安慰劑事件發生率最低，治療後事件發生率降低最小；相反，包括最嚴重疾病患者的CREDENCE試驗則顯示出最大的獲益。但這4項試驗都不是專門針對HF的試驗，HF患者的比例有限。
DEFINE-HF研究是第一項專門針對HF患者的試驗，納入了263例HFrEF患者，被隨機分配到達格列淨或安慰劑中。經過12周的治療後發現，與安慰劑相比，接受達格列淨治療的患者，經堪薩斯城心肌病調查問卷評估的疾病特異性健康狀況改善的比例顯著提高。DAPA-HF試驗則納入了4744例HFrEF患者，評估了達格列淨用於慢性HFrEF患者的有效性和安全性。結果顯示，與安慰劑相比，達格列淨降低心血管死亡和心衰住院的風險達26％（p <0.001），降低心血管死亡18％（p = 0.029）。最重要的是，無論基線時是否合併T2DM，治療效果都一致。在2605例無T2DM的HF患者中，達格列淨可將心血管死亡/HF住院的風險降低27％。
這一結果為無T2DM的HFrEF患者提供了新的治療選擇。這些獲益在接受良好治療的HF患者人群中都可實現，包括血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素II受體阻滯劑（>90％），β受體阻滯劑（>90％），鹽皮質激素受體拮抗劑（>70％）和中性溶酶抑制劑（>10％）。參加DAPA-HF試驗的患者的基線特徵與當前HF試驗和註冊中心的基線特徵相似。目前，數項正在進行的試驗正在研究SGLT2i在有或沒有T2DM的HFrEF和HFpEF患者中的作用，我們拭目以待。
SGLT2i和動脈粥樣硬化事件
對3項SGLT2i心血管預後試驗的薈萃分析發現，MACE的降低幅度不大，並且這種作用僅限於已確定的ASCVD患者（HR=0.86；p <0.001），而在患有多種心血管危險因素但無ASCVD的患者中未觀察到這種作用（HR=1.00；p=0.98）。
然而，在CREDENCE試驗中，既往已確診ASCVD的患者（二級預防）和僅有多個心血管危險因素的患者（一級預防）均觀察到MACE持續降低。CANVAS和CREDENCE試驗結果都研究了相同的SGLT2i，即卡格列淨，雖然基線特徵存在明顯差異，但都表明腎臟功能障礙可能會改變SGLT2i治療動脈粥樣硬化的效果。不過MACE的一級預防可能需要更多的時間，因此，對於沒有確診的ASCVD患者，需要更多的長期隨訪數據。
SGLT2i和慢性腎臟病
SGLT2i的降糖作用機制是促進尿糖排洩，要求腎功能至少有一定程度的保留（即eGFR≥45 ml/min/1.73 m2）。因此，在腎功能嚴重受損的患者中，葡萄糖和Na+的排洩及HbA1c的降低都有所減少。因此，目前美國食品藥品監督管理局（FDA）僅批准SGLT2i用於eGFR≥45 ml/min/1.73 m2的患者，且僅涉及降糖功效。考慮到在無T2DM患者的DAPA-HF試驗中觀察到的良好結果，SGLT2i對心腎事件的有益作用可能獨立於降糖作用而發生。因此，現在應該重新考慮對eGFR≥45 ml/min/1.73 m2的要求。
SGLT2i似乎具有直接的腎血流動力學作用。在eGFR初次下降後，已顯示SGTL2i保留了此功能，並影響了慢性腎病的進展。迄今為止發表的針對T2DM患者使用SGLT2i的試驗結果均顯示，eGFR持續惡化、終末期腎病或腎源性死亡的負荷終點事件發生率顯著降低30%~47%。對這4個試驗的彙總分析表明，SGLT2i降低了主要腎臟結局，包括由於腎臟疾病引起的透析、移植或死亡，並對急性腎臟損傷提供了保護作用。
儘管無論eGFR的基線水平如何，都可以看到明顯的腎臟保護作用，但對3項SGLT2i心血管結局試驗的薈萃分析顯示，eGFR保留越多（即eGFR>90 ml/min/1.73 m2），保護作用越大。考慮到這類藥物可能具有直接的腎臟血流動力學效應，我們很容易推測，早期的T2DM患者，即伴有超濾作用的患者，比晚期的患者獲益更大。EMPA-REG OUTCOME試驗的輔助分析顯示，HF的病史並未改變腎臟預後的治療效果。3項SGLT2i心血管結果試驗的亞組分析還顯示，慢性糖尿病腎病患者的心血管和腎臟事件持續減少。綜上所述，這些對心血管和腎臟結局的顯著影響表明，儘管這些患者的降糖作用減弱，但SGLT2i可能對慢性腎臟疾病患者有益。
藥物安全性
SGLT2i會增加男女生殖器感染的風險，但似乎並未增加包括腎盂腎炎在內的尿路感染的風險。另外，在最近的試驗中尚未確認對福涅爾壞疽（一種罕見但危及生命的疾病）的最初擔憂。SGLT2i可能會增加容量衰竭的風險，但尚無急性腎衰竭風險增加的報道。
儘管很少見，SGLT2i反覆顯示會增加糖尿病酮症酸中毒的風險，在3項SGLT2i心血管結果試驗和CREDENCE試驗中，38702例患者中有74例發生該事件（0.2％）。糖尿病酮症酸中毒可能在正常的葡萄糖水平下發生。因此，無論血糖水平如何，懷疑患有糖尿病酮症酸中毒的患者都應測定血酮。
此外，在CANVAS試驗中，接受卡格列淨治療的患者的截肢率增加，主要是在腳趾和蹠骨層面。雖然不能排除卡格列淨的脫靶效應，但在CREDENCE試驗中採用適當的足部護理時，接受其治療的慢性腎病患者截肢的風險並不高。同時，截肢次數在EMPA-REG OUTCOME和DECLARE-TIMI 58試驗中都沒有顯著增加。此外，卡格列淨在CANVAS試驗中增加的骨折發生率在CREDENCE試驗和大型觀察性研究中都沒有得到證實。
在1型糖尿病患者中的應用
在1型糖尿病（T1DM）患者中研究了幾種SGLT2i，包括卡格列淨，達格列淨，恩格列淨和索格列淨。當添加到胰島素中後，SGLT2i會顯著降低HbA1c，而不會增加低血糖的風險。在接受胰島素治療的T1DM患者中使用SGLT2i可以降低胰島素劑量，從而減少胰島素的副作用，包括低血糖發作和體重增加。但是，接受SGLT2i治療的T1DM患者比T2DM患者患糖尿病酮症酸中毒的風險更大。歐洲醫學機構最近批准了達格列淨和索格列淨作為T1DM患者的輔助治療。這意味著SGLT2i是首個在歐洲經批准用於T1DM患者的口服輔助療法。
相關指南共識推薦
ACC專家共識建議在T2DM合併動脈硬化性心血管疾病的患者中考慮使用SGLT2i。美國糖尿病協會指南目前建議將二甲雙胍作為全面改變生活方式後的一線療法，但應根據患者的臨床特徵和需求選擇其他療法。應該考慮使用SGLT2i或胰高血糖素樣肽-1受體激動劑，特別是在已確定的ASCVD、心衰或慢性腎臟疾病的患者中。
更新後的ACC/AHA一級預防指南建議，生活方式改善的患者，仍需要使用二甲雙胍進一步降低血糖，以降低心血管風險，SGLT2i的使用在“ T2DM”患者中是“合理的”。最近ESC聯合EASD共同發佈的糖尿病，糖尿病前期和心血管疾病指南建議，對於已確診或處於動脈粥樣硬化高風險的未接受過藥物治療的T2DM患者，可考慮選擇SGLT2i或胰高血糖素樣肽1受體激動劑。SGLT2i在大量T2DM患者顯示出預防HF的作用，最近發表的一項使用了5種臨床變量（房顫病史、冠狀動脈疾病、eGFR<60 ml/min/1.73 m2和UACR>30 mg/g，及既往發生過HF）的風險評分有助於篩選HF住院風險高的T2DM患者，進而從SGLT2i中得到更大獲益。
目前，美國和歐洲的監管機構已經批准了4種SGLT2i藥物（恩格列淨、卡格列淨、達格列淨和埃格列淨）用於治療T2DM患者。達格列淨已被批准用於治療HF。FDA還批准了卡格列淨用於降低糖尿病腎病患者終末期腎病和腎功能惡化的風險。在日本，不僅批准了這4種藥物，而且批准了另外3種SGLT2i藥物（伊格列淨、魯格列淨和託格列淨）。儘管SGLT2i對SGLT2的選擇性與SGLT1有所不同，但目前可用的SGLT2i均具有相似的作用機制，總體上具有相似的藥代動力學和藥效學作用。
目前正在進行的研究
本文總結的SGLT2i試驗的有益結果使得對該類藥物的進一步研究快速增加（表1）。
表1 正在進行的SGLT2i試驗
目前有兩項心血管結局試驗分別研究了埃格列淨和索格列淨在T2DM患者中的療效和安全性。其中一項是在VERTIS-CV試驗已確診的8246例ASCVD患者中，研究兩種劑量的埃格列淨的作用。另一項SCORED試驗則是比較索格列淨與安慰劑在10500例未確診的ASCVD患者中的效果。
多項正在進行的試驗旨在研究SGLT2i在有無T2DM的HFrEF和HFpEF的患者中的作用。DELIVER試驗正在確定達格列淨對HFpEF患者的療效。EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved試驗分別探索恩格列淨在T2DM合併HFrEF及HFpEF的患者中的使用效果。這些針對HF患者的試驗將會確定SGLT2i是否可作為改善HFrEF和HFpEF患者預後的第一類藥物。SOLOIST-WHF試驗則在研究索格列淨對急性失代償性HF的影響。
此外，還有一些正在進行的試驗旨在進一步瞭解藥物的作用機制。比如有試驗正在研究SGLT2i在伴或不伴T2DM的慢性腎臟疾病患者中的作用，並將為eGFR低至20 ml/min/1.73 m2的患者提供療效和安全性的數據。正在進行的PREHYPED試驗則在研究恩格列淨是否可以預防T2DM患者的高血壓。
根據美國糖尿病協會指南的建議，二甲雙胍是否仍應作為T2DM患者的一線治療需要進一步的研究證明。目前，一項基於註冊的開放標籤的隨機試驗——SMARTEST試驗正在將達格列淨與二甲雙胍進行比較，以評估兩者對T2DM患者的心肌梗死、卒中、心衰、糖尿病腎病、視網膜病變或足部潰瘍等廣泛複合終點的影響。此外，需要進一步研究的領域還包括SGLT2i和胰高血糖素樣肽1受體激動劑的聯合療效和耐受性。
結論
自2015年發佈EMPA-REG OUTCOME試驗以來，SGLT2i的試驗結果在瞭解和管理T2DM及其主要結局（心血管和腎臟疾病）方面取得了令人振奮的成就。研究表明，SGLT2i具有良好的療效，不僅具有降低血糖、減少動脈粥樣硬化事件和預防心衰住院的作用，還具有腎臟保護作用，並可降低心血管和全因死亡率。該類藥物帶來的好處顯然超過了生殖器感染、糖尿病酮症酸中毒及截肢的風險增加等不良事件，且這些不良事件都是可以預防的。此外，SGLT2i還被證明可能對無T2DM的HF和/或慢性腎臟病患者有益。
文章編譯自：Thomas A. Zelniker, Eugene Braunwald. Clinical Benefit of Cardiorenal Effects of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors. JACC. 2020;75(4): 435–47.
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