“新型冠狀病毒如何從小感冒發展到致人死地？”

編譯：步搖

出品：財經塗鴉

文章為《Scientific American》2020年2月5日刊登的報道。

持續爆發的2019年新型冠狀病毒（2019-nCoV）被世界衛生組織宣佈為國際公共衛生突發事件，並以其所屬的病毒家族命名。

“冠狀病毒”一詞最初不為人所知，但是大多數人都遇到過這種形式較輕的病毒，其中四種毒株引起了大約五分之一的普通感冒病例。其他類型冠狀病毒則導致某些動物種群中某些流行疾病。但是直到前二十年前，所有已知的人類變種冠狀病毒引起的疾病是如此微不足道，以至於冠狀病毒的研究甚至於一潭死水。

這一切都在2003年發生了變化，當時中國SARS（嚴重急性呼吸系統綜合症）爆發的病原體被確定為冠狀病毒。賓夕法尼亞大學的微生物學家Susan Weiss說：“該領域的每個人都感到無比震驚。”“人們才開始真正關心這一類病毒。”

據報道，這種爆發是在冠狀病毒從動物（最有可能是果子狸）躍入人類併產生了一種人畜共患病的疾病開始的。這些病毒在的跨物種跳躍在2012年得到了進一步證實，當時另一種病毒從駱駝傳播給人類，導致了MERS（中東呼吸綜合徵）。迄今為止，這種疾病已經殺死了858人，主要是在沙特阿拉伯，死亡人數佔感染者的約34％。

SARS，MERS和新的冠狀病毒幾乎可以肯定都起源於蝙蝠。對2019-nCoV基因組的最新分析發現，它與先前在中國特定蝙蝠物種中發現的冠狀病毒共享96％的RNA。

愛荷華大學的微生物學家斯坦利·珀爾曼說：“這些病毒已經在蝙蝠中存在了很長時間了”，卻沒有讓動物生病。但是，在中國武漢市的動物市場上沒有蝙蝠被出售，所以這裡面存在中間宿主物種導致了疾病的爆發。這種情況似乎是這些疫情爆發的共同特徵，這樣的宿主可以通過促進更多或不同的突變來增加病毒的遺傳多樣性。

但是什麼是冠狀病毒？是什麼決定了它是否，何時以及如何跨越傳播給人類，以及它將具有怎樣的感染力？是什麼導致了從流鼻涕進化到致命疾病？自這些病毒首次成為嚴重的全球健康威脅以來，多年來，研究人員一直在研究其分子生物學，以試圖回答此類問題。

冠狀病毒解析

冠狀病毒是有包膜的單鏈RNA病毒，這意味著它們的基因組由一鏈RNA（而不是DNA）組成，並且每個病毒顆粒都包裹在蛋白質“包膜”中。所有病毒的作用基本上都是相同的：細胞並選擇其某些成分來複制自身，然後感染其他細胞。但是RNA複製通常缺乏細胞在複製DNA時採用的錯誤校正機制，因此RNA病毒在複製過程中會出錯。冠狀病毒是所有RNA病毒中最長的基因組-由30,000個字母或鹼基組成-並且病原體複製的材料越多，出錯的機會就越大，這就導致了這些病毒突變非常迅速。這些突變中的某些可能賦予新特性，例如感染新細胞類型甚至新物種的能力。

冠狀病毒顆粒由四種結構蛋白組成：核衣殼，包膜，膜和刺突。核衣殼形成遺傳核心，被包裹在由包膜和膜蛋白形成的球中。刺突蛋白形成棍棒狀的突起，突出於整個球，類似於樹冠或太陽的日冕，因此得名。這些突起與宿主細胞上的受體結合，決定了病毒可以感染的細胞類型，進而決定了物種的範圍。

引起感冒的冠狀病毒與引起嚴重疾病的冠狀病毒之間的主要區別在於，前者主要感染上呼吸道（鼻子和喉嚨），而後者在下呼吸道（肺）中壯成長並可能導致肺炎。

SARS病毒與一種稱為ACE2的受體結合，而MERS與一種稱為DPP4的受體結合-兩者都在肺細胞中發現。這些受體在組織和器官中分佈的差異可能解釋了這兩種疾病之間的差異，例如，MERS比SARS更為致命，並且具有更明顯的胃腸道症狀。然而，MERS的傳染性並不強，這也可能是與受體相關的特徵。

愛丁堡大學病毒學家克里斯蒂娜·泰特·伯卡德（ChristineTait-Burkard）說：“ DPP4在支氣管下部[通向肺部的氣道]中高表達，因此必須要有大量病毒進入，因為人的氣道非常擅長濾除病原體。”“MERS需要長期，強烈的暴露（以到達肺部），這就是為什麼我們看到與駱駝密切合作的人生病的原因。”

相反，由於病原體可以更容易地進入和離開上呼吸道，因此複製到那裡的病毒更具感染性。另外，“由於上呼吸道溫度較低，因此在不同溫度下的複製能力差異很大，” Tait-Burkard說。她補充說：“如果病毒在這樣的溫度下更穩定，它就不會進入下呼吸道。”

下呼吸道也是一種在生化和免疫學上更具敵意的環境。對2019-nCoV的分析可以確切的證實，這種新病毒（如SARS）使用ACE2進入細胞。該觀察結果符合以下事實：到目前為止，其致死性沒有MERS（目前估計的新冠狀病毒死亡率約為2％，但隨著爆發的趨勢和檢測到更多病例，這一數字可能會發生變化。）。

但是，由於使用相同受體的病毒可能導致截然不同的疾病，因此情況很快變得複雜。一種稱為NL63的人類冠狀病毒與SARS結合相同的受體，僅引起上呼吸道感染，而SARS主要感染下呼吸道。“為什麼，我們不知道，” Perlman說。

另一個好奇是，ACE2受體在心臟中盛行，但SARS不會感染心臟細胞。南非西開普大學的分子生物學家BurtramFielding說：“這清楚地表明其他受體或共受體也參與其中。”病毒與受體結合只是細胞進入過程的第一步。當病毒與宿主細胞結合時，它們開始一起變異，其他病毒蛋白可能與其他受體結合。菲爾丁說：“為了提高進入效率，它不僅僅是一個主要的接受者。”“也可能還有其他參與者。”

免疫系統的競爭

冠狀病毒的另一個重要特徵是它們的“輔助”蛋白，這些蛋白似乎參與了逃避宿主的先天免疫反應-人體的第一道防線。當細胞檢測到入侵者並釋放稱為干擾素的蛋白質時，就會啟動反應，干擾素會干擾病原體的複製。干擾素觸發了抗病毒活性的連鎖反應，從關閉宿主蛋白質合成到誘導細胞死亡。不幸的是，大多數這些過程對宿主也不利。

魏斯說：“引起的許多疾病實際上是免疫反應-炎症-以及病毒誘導的破壞性物質。”“那也將決定病毒的毒性，它會誘導多少破壞性免疫反應，而不是保護性反應。”這方面也是為什麼基本醫學狀況如此重要的原因。

迄今為止，大多數死於新的冠狀病毒的人，“都有併發症，例如自身免疫性疾病或繼發性感染，一旦我們的先天免疫系統正忙於對抗病毒，這種疾病就會變得更加普遍。” Tait-Burkard說。“這就是為什麼重要的是對人進行併發症的治療，並給他們抗生素以阻止細菌感染的發生。”

當然，免疫反應的目的是消除入侵者，因此病毒具有對策。這種特徵似乎是各種冠狀病毒之間最大的不同。“這些病毒密切相關，但它們具有不同的輔助蛋白，”韋斯補充說，它們“已經進化出可以關閉‘先天免疫’反應的各個方面。”

一些研究人員認為，蝙蝠帶有冠狀病毒，但不會產生人類會產生的強烈的免疫反應。 Tait-Burkard說：“蝙蝠抑制了許多激活我們免疫系統的信號分子，因此它們不會生病。”蝙蝠保持恆定的低水平反應，這可能有助於病毒的進化。泰特-伯卡德（Tait-Burkard）說：“蝙蝠具有恆定的干擾素表達，可以選擇能夠逃避這種反應的病毒。”“因此，蝙蝠是非常擅長隱藏病毒的容器。”

但我們對於輔助蛋白的認知還非常有限。“可以將它們從某些病毒中取出，而不會影響病毒的生長能力，” Perlman說。“假設蛋白質是抵抗免疫反應的關鍵，是不是將其清除，免疫反應就會獲勝，但結果不一定如此。”一些研究人員認為，輔助蛋白質會影響冠狀病毒的致命性。對SARS的研究表明，去除輔助蛋白不會改變病毒的複製效率，但會降低病原性。菲爾丁說：“仍然會製造很多病毒，但危害似乎較小。”

Tait-Burkard說，冠狀病毒確實具有糾正遺傳錯誤的能力，但它忽略了其基因組的某些區域。因此，特別是兩個部分特別容易發生突變：那些編碼刺突蛋白和輔助蛋白區域的部分。Tait-Burkard說：“在這兩個領域，冠狀病毒會產生很多錯誤，從而推動了它們的進化，因為它們能夠與新受體結合並逃避新系統的免疫反應，這就是為什麼冠狀病毒如此擅長從一個物種跳躍到另一個物種中傳播的原因。”