1519年，麥哲倫受西班牙國王查理一世的派遣，率船5艘，向西越過大西洋，繞過美洲南端進入太平洋，並繼續西航，於1521年3月17日到達今菲律賓群島南部蒙洪島，證實了地圓說。這不僅在人類認識宇宙、認識地球的科學史上具有偉大意義，也對日後西方殖民主義對東方世界擴張活動的廣泛展開打開了通途。
西班牙殖民主義者到達菲律賓後，建據點，設總督，數十年時間完成了對菲律賓的控制。然後，他們開始把殖民擴張矛頭直指中國。1575年，菲律賓總督派兩名教士為使臣，赴中國福建，冒用呂宋名義，謀求通商，並希望像葡萄牙人那樣，能在中國沿海佔一席地方以為立足點。但是明朝當局並未滿足他們的要求。
西班牙的使臣從中國蒐集了一批方誌書籍，回去之後寫了一份很長的備忘錄，對中國的政治、經濟、軍事以及風俗習慣進行了全面的介紹。1593年，西班牙人曾經出兵，企圖佔領臺灣，但被颶風吹回了馬尼拉。5年之後，菲律賓總督復派使者至廣東，要求通商，但遭到拒絕。他們於11月間，在“虎跳門結屋，群居不去”，圖效葡萄牙之例，以為久居之計。1599年10月，廣東當局派兵將其驅逐出境，使他們在虎門建立據點的企圖落空。
繼葡、西之後來華的是荷蘭人。1595年，荷蘭武裝商船隊打破葡萄牙、西班牙的封鎖，繞過好望角，抵達印度，接著又到達爪哇和摩鹿甲群島。1601年，荷蘭海軍艦隊司令韋·內克派格羅茨保根率領艦隊到達澳門，請求明朝當局允許他們做生意。他們在廣州停留了一個多月，然後離去。
1604年，荷蘭海軍艦隊司令韋麻郎率領8艘武裝艦船，佔領了中國的澎湖，後經明朝福建南路總兵施德政派員率兵前往開導，迫以兵威，斷其接濟，使其難於立足，而被迫退去。1619年，荷蘭與英國組成聯合艦隊，集結16艘軍艦，企圖奪取澳門，遭到痛擊，艦隊司令雷約茲被擊斃。在澳門被擊敗之後，荷蘭殖民者隨即東駛廈門，進攻六敖和鼓浪嶼，覆被中國守軍擊敗，乃又向東襲擾，於1622年6月間再次攻佔澎湖列島。荷蘭殖民者在島上推行野蠻的殖民政策，大肆屠殺當地居民，修建堡壘，進行奴隸貿易，勾結海盜，騷擾中國沿海。
為了解除荷蘭殖民者對中國東南沿海的侵擾，1624年2月，福建巡撫南居益派員率軍渡海，向盤踞在澎湖列島上的荷蘭殖民者發起猛攻。是役，明軍先後調兵萬餘人、戰船200餘艘，雙方交戰六七個月，最終將荷蘭人逐出澎湖。
但是，荷蘭殖民者並不甘心於失敗，通過欺詐手段，先在臺南駐足，然後蠶食鯨吞，最後於1642年8月侵佔了整個臺灣島，開始了對當地人民長達20年的殖民統治。
1661年4月，鄭成功以收復臺灣，“復先人之故土”以為光復明室之根據地為志，親率水陸兵丁2.5萬人，分乘戰船數百艘，向臺灣進軍。在臺灣人民的支持和幫助下，鄭成功對荷蘭軍隊的水陸作戰均取得勝利進展，荷軍步步潰逃，最後全部龜縮進臺灣城。鄭成功見臺灣城牆高壁厚，急攻不見其功，乃對其實施長期圍困。經過8個多月的圍困，臺灣城內的荷軍餓死、戰死、病死者達1600多人，損失慘重，內外交困，士氣大減。鄭成功抓住戰機發動總攻，終於迫使荷軍宣佈投降，交出城堡。1662年2月1日，荷蘭駐臺灣殖民長官在投降書上簽字，殘餘的荷蘭人在鄭軍監視下，乘船離開了被他們侵佔長達38年之久的臺灣。
鄭成功收復臺灣，是中國人民反殖民主義鬥爭史上的一次偉大勝利，為維護祖國的獨立與領土的完整作出了重大貢獻，使臺灣人民擺脫了殖民奴役，重新回到了祖國懷抱，中國東南海防由此得到穩定。荷蘭殖民者經此慘敗，失去了其向遠東殖民侵略的一個重要的中間站，其原本盛極一時的殖民勢力亦由此時開始走向衰落。此後，英國逐漸取代了荷蘭的地位。
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