作者：金倩文1,鍾銘強1,謝嫣嫣2,馮國生2

單位：1.廣西中醫藥大學 2.廣西壯族自治區人民醫院

肺癌是我國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中，小細胞肺癌(SCLC)約佔肺癌總數的15%。與非小細胞肺癌相比，SCLC具有倍增時間短、侵襲性高、早期易轉移等特點，約有2/3的患者在確診時處於廣泛期。雖然，SCLC對放化療敏感，但大部分患者在初始治療數月後即出現復發或進展。目前，SCLC尚無最佳二線治療方案，總體生存獲益有限，中位生存期少有超過6個月。因此，本文就初始治療後複發性SCLC的藥物治療進展進行綜述。

1.化療

SCLC二線化療方案取決於一線化療藥物的有效性及疾病控制時間。複發性SCLC患者對化療反應率為10%～20%，二線治療後生存期僅有3～7個月。目前指南推薦拓撲異構酶抑制劑、紫杉類藥物、蒽環類藥物、吉西他濱及長春瑞濱等均可用於初始治療後復發或進展SCLC的治療，但目前研究未發現最佳治療方案，總體獲益有限。

1.1 拓撲異構酶抑制劑

O'Brien等採用拓撲替康治療複發性SCLC，部分患者獲得較好的生活質量，但有效率小於20%。日本的一項Ⅱ期臨床試驗顯示，伊立替康單藥治療複發性或難治性SCLC的總生存期並不長於拓撲替康治療。有研究顯示，氨柔比星二線治療老年SCLC的有效率為29%，中位無進展生存期和總生存期分別為5.4個月和11.6個月。Horita等的研究顯示，氨柔比星治療複發性、難治性復發的SCLC，1年生存率分別為51%和34%，但中性粒細胞減少的發生率高達70%。且目前臨床研究表明，氨柔比星主要在日本人群中獲益明顯。

CAV(環磷酰胺+多柔比星+長春新鹼)方案用於被美國國家綜合癌症網絡指南推薦用於治療復發SCLC，而CAV化療方案與拓撲替康單藥治療效果無差異，但均優於支持治療。Goto等觀察順鉑聯合依託泊苷和伊立替康治療複發性SCLC的效果及安全性，結果顯示，聯合治療組的中位生存期、無進展生存期均長於拓撲替康治療組，但聯合治療的3～4級不良事件發生率明顯高於拓撲替康治療。而該項臨床觀察未涉及難治性或耐藥復發的SCLC，因此需要更多的研究數據來支持。但在我國，有學者發現，應用拓撲替康單藥治療SCLC的效果優於順鉑、依託泊苷、伊利替康聯合治療。

1.2紫杉類化療藥

紫杉醇的藥理作用機制是通過結合小管的β位置形成穩定的非功能性微管束，從而破壞腫瘤細胞的有絲分裂。有學者採用紫杉醇治療複發性SCLC，有效率為29%，中位生存時間為100d。Yamamoto等給予複發性SCLC患者紫杉醇80mg/m2治療，1次/周，連續治療6周，結果顯示有效率為23.8%，中位生存時間為5.8個月，1年

生存率為13.4%。有學者認為，應用納米白蛋白紫杉醇治療較傳統紫杉醇更安全有效。Yoshida等報告，應用納米白蛋白紫杉醇治療難治性或復發SCLC，平均治療2個週期，有效率為33%，只有1例患者出現3/4級不良反應。Naito等比較納米白蛋白紫杉醇聯合卡鉑與單藥納米白蛋白紫杉醇治療複發性SCLC的療效和安全性，發現聯合治療組的反應率、疾病控制率及中位生存期均優於單藥治療組，但3/4級中性粒細胞減少的發生率高於單藥治療組。

1.3鉑類化療物

另有研究顯示，對於採用一線藥物治療而病情得到緩解的腫瘤患者，再次使用原含鉑方案治療時可能有潛在的抗腫瘤效應。Garassino等報告，接受依託泊苷聯合順鉑化療後復發的SCLC患者再次應用含鉑化療方案，其客觀緩解率(ORR)為22.9%，高於使用其他化療方案治療的患者。但Wakuda等觀察發現，二線治療時繼續應用原含鉑方案與採用新化療方案治療的患者中位生存時間無差異。

1.4替莫唑胺及吉西他濱

替莫唑胺、吉西他濱等作為二線藥物治療SCLC也有一定效果。Pietanza等發現，替莫唑胺作為二線藥物治療SCLC的總體ORR為22%，治療敏感複發性SCLC的ORR為23%，治療難治複發性SCLC的ORR僅為13%，38%有腦轉移的患者經治療後顱內病灶完全緩解或部分緩解。Zauderer等的Ⅱ期臨床試驗也表明，替莫唑胺治療復發SCLC患者有一定效果且耐受性好，毒性輕微。吉西他濱是一種類似嘧啶的週期性抗腫瘤藥物，其治療耐藥的SCLC患者有效率僅為13%。大多數化療藥物經使用後會發生非交叉耐藥。但有學者報告採用紫杉醇聯合吉西他濱治療曾接受過鉑類藥物化療的難治性或複發性SCLC的總有效率為30.3%，其中敏感復發SCLC的有效率為29.4%，難治複發性SCLC的有效率為31.3%，中位無進展時間為12周，中位生存期為31周，1年總生存率為30.3%，主要毒副反應為血液學毒性，治療後可緩解。這表明紫杉醇聯合吉西他濱用於治療曾接受過鉑類藥物化療的SCLC患者具有一定的治療效果。

免疫治療是通過提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性，激發和增強機體抗腫瘤免疫應答，並將免疫細胞和效應分子輸注宿主體內，協同機體免疫系統殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。而目前腫瘤免疫治療焦點包括免疫檢測點抑制劑、腫瘤疫苗、過繼性免疫細胞療法(過繼性樹突狀細胞療法、過繼性T細胞治療、過繼性嵌合體抗原受體T細胞)。其中免疫檢測點抑制劑在SCLC的治療中顯示一定療效。程序性細胞死亡蛋白(PD)屬於免疫球蛋白超家族的分子，於1992年被首次發現與程序性細胞死亡有關，配體包括PD-L1及PD-L2。PD-1和PD-L1結合後通過傳遞抑制信號，抑制T細胞的增殖和細胞因子的產生，負向調節T細胞活性。PD-L1是PD-1分子蛋白結合位點，阻斷結合點可誘發細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的表達，從而殺傷腫瘤細胞。PD-1/PD-L1抑制劑具有良好的抗腫瘤作用。有學者將經一線藥物治療後進展的128例SCLC患者隨機分為聯合治療組和單藥治療組，分別接受納武單抗聯合伊匹單抗治療或納武單抗治療，結果顯示單藥治療組的反應率為15%，聯合治療組的反應率為20%，耐受性良好。Hellmann等對比納武單抗治療與納武單抗聯合伊匹單抗治療複發性SCLC的療效，發現納武單抗組的2年生存率僅為17%，聯合治療組2年生存率為30%。有研究顯示，應用帕博利珠單抗單藥治療PD-L1表達陽性的廣泛期SCLC獲得良好效果，ORR為33.3%，1年生存率為37.7%。

細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)屬於免疫球蛋白超家族，是細胞毒性T淋巴細胞的表面受體之一，通常以同源二聚體的形式存在。CTLA-4抑制劑主要包括伊匹單抗和替西利姆單抗，2011年美國食品藥品監督管理局批准伊匹單抗用於治療轉移性黑素瘤。Reck等發現，化療聯合伊匹單抗治療廣泛期SCLC，可使患者生存期延長3個月。但Ⅲ期臨床觀察並沒有進一步證實Ⅱ期研究的結果，兩者中位生存期無差異。免疫治療在SCLC二線治療中的應用值得期待，亟須更多臨床研究證實，免疫治療新靶點及新機制的研究也將為SCLC的治療提供新的方向。

靶向治療是通過干預細胞受體、關鍵基因和調控分子等生物靶點，阻斷腫瘤的增殖，達到靜息或阻止腫瘤的發生發展過程，促進腫瘤細胞凋亡。隨著“精準醫學”的發展，靶向治療得到了長足發展，非小細胞肺癌、乳腺癌、胃腸間質瘤等腫瘤患者獲益尤為明顯，且不良反應小。目前有關複發性SCLC的靶向治療亦在不斷探索中。

3.1酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶抑制劑是一種小分子抑制劑，通過靶向腫瘤細胞和(或)周圍內皮和血管激酶受體，從而阻斷細胞信號傳導途徑。常用的抑制劑包括表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、幹細胞生長因子受體抑制劑、胰島素樣生長因子、成纖維細胞生長因子受體等。EGFR在SCLC中突變率低，Moore等研究發現，經吉非替尼治療後SCLC患者沒有明顯獲益。伊馬替尼是一種幹細胞生長因子受體抑制劑，在慢性髓系白血病患者中的反應率高達80%，但臨床試驗尚未發現SCLC患者獲益。達沙替尼是泛酪氨酸激酶抑制劑，是一種噻唑衍生的化合物，幾乎能抑制所有已知細胞的BCR-ABL1融合基因突變，但SCLC患者無臨床獲益。

3.2 Aurora激酶抑制劑

一項臨床研究顯示，20%的SCLC患者存在轉錄因子Myc基因突變，Myc基因異常擴增的SCLC患者對Aurora激酶抑制劑有較高反應性。對於高Myc表達的SCLC患者，Aurora激酶抑制劑聯合化療，能抑制腫瘤發展並提高患者生存率。Aurora A抑制劑Alisertib目前處於Ⅱ期臨床試驗中，期待進一步的研究進展。

3.3血管生成抑制劑

腫瘤血管生成抑制劑，如貝伐珠單抗，可通過阻斷血管內皮生長因子(VEGF)-A與血管內皮生長因子受體(VEGFR)的結合，從而抑制VEGF/VEGFR信號通路。Spigel等發現，貝伐珠單抗聯合化療治療廣泛性SCLC患者，可延長無進展生存期。一項薈萃分析顯示，5種血管生成抑制劑(貝伐珠單抗、沙利度胺、凡德他尼、舒尼替尼和內皮抑素)可維持SCLC一線治療後的療效，患者的總生存期、ORR、1年生存率、2年生存率與安慰劑組相比無差異。

3.4相關通路抑制劑

SCLC患者的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B/雷帕黴素靶蛋白(mTOR)信號通路經常發生突變。mTOR抑制劑單藥抗腫瘤作用有限，通過同時抑制PI3K信號通路和mTOR信號通路，或可避免PI3K信號傳導途徑的負反饋激活，從而產生抗腫瘤效應。依維莫司治療SCLC的臨床研究正在進行中，如NCT01737502、NCT01079481、NCT00466466等研究已完成，期待結果公佈。

3.5 Notch信號通路抑制劑

Notch信號通路在大多數SCLC患者中失活，通過表達Notch配體DLL1和DLL3，有25%的SCLC患者出現該通路基因突變。抗體藥物耦聯藥(Rova-T)是抗DLL3抗體與細胞毒素Tesirine相結合的藥物。Ⅰ期臨床試驗顯示，Rova-T單藥治療DLL3表達陽性的SCLC有良好的抗腫瘤效果。

3.6靶向Hedgehog通路

有研究表明，Hedgehog信號通路在SCLC中被活化。有學者觀察酪氨酸激酶受體B(TrkB)和Hedgehog信號傳導對SCLC細胞系SBC-5細胞增殖和侵襲的影響，發現抑制TrkB和Gli蛋白可降低SBC-5細胞的侵襲力，推薦TrkB和Hedgehog信號通路抑制劑用於治療難治性SCLC。而一項Ⅱ期臨床試驗顯示，採用Hedgehog信號通路抑制劑vismodegib(GDC-04449)治療SCLC，患者有效率、無進展生存期及總生存期無改善。Hedgehog信號通路抑制劑治療SCLC處於早期試驗階段，目前尚未獲得滿意效果。

SCLC二線化療療效和毒性並存，疾病控制時間短，亟待積極探索新一代化療藥物及方案。免疫治療及靶向治療已初顯成果，而新靶點及新機制不斷被發現，將為SCLC的治療帶來新的機遇和挑戰。而基於腫瘤的異質性，化療、免疫治療及靶向治療的聯合應用值得進一步探索。

節選自：廣西醫學 2019 年 8 月第 41 卷第 16 期

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