作者：金倩文1,钟铭强1,谢嫣嫣2,冯国生2

单位：1.广西中医药大学 2.广西壮族自治区人民医院

肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中，小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌总数的15%。与非小细胞肺癌相比，SCLC具有倍增时间短、侵袭性高、早期易转移等特点，约有2/3的患者在确诊时处于广泛期。虽然，SCLC对放化疗敏感，但大部分患者在初始治疗数月后即出现复发或进展。目前，SCLC尚无最佳二线治疗方案，总体生存获益有限，中位生存期少有超过6个月。因此，本文就初始治疗后复发性SCLC的药物治疗进展进行综述。

1.化疗

SCLC二线化疗方案取决于一线化疗药物的有效性及疾病控制时间。复发性SCLC患者对化疗反应率为10%～20%，二线治疗后生存期仅有3～7个月。目前指南推荐拓扑异构酶抑制剂、紫杉类药物、蒽环类药物、吉西他滨及长春瑞滨等均可用于初始治疗后复发或进展SCLC的治疗，但目前研究未发现最佳治疗方案，总体获益有限。

1.1 拓扑异构酶抑制剂

O'Brien等采用拓扑替康治疗复发性SCLC，部分患者获得较好的生活质量，但有效率小于20%。日本的一项Ⅱ期临床试验显示，伊立替康单药治疗复发性或难治性SCLC的总生存期并不长于拓扑替康治疗。有研究显示，氨柔比星二线治疗老年SCLC的有效率为29%，中位无进展生存期和总生存期分别为5.4个月和11.6个月。Horita等的研究显示，氨柔比星治疗复发性、难治性复发的SCLC，1年生存率分别为51%和34%，但中性粒细胞减少的发生率高达70%。且目前临床研究表明，氨柔比星主要在日本人群中获益明显。

CAV(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱)方案用于被美国国家综合癌症网络指南推荐用于治疗复发SCLC，而CAV化疗方案与拓扑替康单药治疗效果无差异，但均优于支持治疗。Goto等观察顺铂联合依托泊苷和伊立替康治疗复发性SCLC的效果及安全性，结果显示，联合治疗组的中位生存期、无进展生存期均长于拓扑替康治疗组，但联合治疗的3～4级不良事件发生率明显高于拓扑替康治疗。而该项临床观察未涉及难治性或耐药复发的SCLC，因此需要更多的研究数据来支持。但在我国，有学者发现，应用拓扑替康单药治疗SCLC的效果优于顺铂、依托泊苷、伊利替康联合治疗。

1.2紫杉类化疗药

紫杉醇的药理作用机制是通过结合小管的β位置形成稳定的非功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。有学者采用紫杉醇治疗复发性SCLC，有效率为29%，中位生存时间为100d。Yamamoto等给予复发性SCLC患者紫杉醇80mg/m2治疗，1次/周，连续治疗6周，结果显示有效率为23.8%，中位生存时间为5.8个月，1年

生存率为13.4%。有学者认为，应用纳米白蛋白紫杉醇治疗较传统紫杉醇更安全有效。Yoshida等报告，应用纳米白蛋白紫杉醇治疗难治性或复发SCLC，平均治疗2个周期，有效率为33%，只有1例患者出现3/4级不良反应。Naito等比较纳米白蛋白紫杉醇联合卡铂与单药纳米白蛋白紫杉醇治疗复发性SCLC的疗效和安全性，发现联合治疗组的反应率、疾病控制率及中位生存期均优于单药治疗组，但3/4级中性粒细胞减少的发生率高于单药治疗组。

1.3铂类化疗物

另有研究显示，对于采用一线药物治疗而病情得到缓解的肿瘤患者，再次使用原含铂方案治疗时可能有潜在的抗肿瘤效应。Garassino等报告，接受依托泊苷联合顺铂化疗后复发的SCLC患者再次应用含铂化疗方案，其客观缓解率(ORR)为22.9%，高于使用其他化疗方案治疗的患者。但Wakuda等观察发现，二线治疗时继续应用原含铂方案与采用新化疗方案治疗的患者中位生存时间无差异。

1.4替莫唑胺及吉西他滨

替莫唑胺、吉西他滨等作为二线药物治疗SCLC也有一定效果。Pietanza等发现，替莫唑胺作为二线药物治疗SCLC的总体ORR为22%，治疗敏感复发性SCLC的ORR为23%，治疗难治复发性SCLC的ORR仅为13%，38%有脑转移的患者经治疗后颅内病灶完全缓解或部分缓解。Zauderer等的Ⅱ期临床试验也表明，替莫唑胺治疗复发SCLC患者有一定效果且耐受性好，毒性轻微。吉西他滨是一种类似嘧啶的周期性抗肿瘤药物，其治疗耐药的SCLC患者有效率仅为13%。大多数化疗药物经使用后会发生非交叉耐药。但有学者报告采用紫杉醇联合吉西他滨治疗曾接受过铂类药物化疗的难治性或复发性SCLC的总有效率为30.3%，其中敏感复发SCLC的有效率为29.4%，难治复发性SCLC的有效率为31.3%，中位无进展时间为12周，中位生存期为31周，1年总生存率为30.3%，主要毒副反应为血液学毒性，治疗后可缓解。这表明紫杉醇联合吉西他滨用于治疗曾接受过铂类药物化疗的SCLC患者具有一定的治疗效果。

免疫治疗是通过提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并将免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。而目前肿瘤免疫治疗焦点包括免疫检测点抑制剂、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞疗法(过继性树突状细胞疗法、过继性T细胞治疗、过继性嵌合体抗原受体T细胞)。其中免疫检测点抑制剂在SCLC的治疗中显示一定疗效。程序性细胞死亡蛋白(PD)属于免疫球蛋白超家族的分子，于1992年被首次发现与程序性细胞死亡有关，配体包括PD-L1及PD-L2。PD-1和PD-L1结合后通过传递抑制信号，抑制T细胞的增殖和细胞因子的产生，负向调节T细胞活性。PD-L1是PD-1分子蛋白结合位点，阻断结合点可诱发细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的表达，从而杀伤肿瘤细胞。PD-1/PD-L1抑制剂具有良好的抗肿瘤作用。有学者将经一线药物治疗后进展的128例SCLC患者随机分为联合治疗组和单药治疗组，分别接受纳武单抗联合伊匹单抗治疗或纳武单抗治疗，结果显示单药治疗组的反应率为15%，联合治疗组的反应率为20%，耐受性良好。Hellmann等对比纳武单抗治疗与纳武单抗联合伊匹单抗治疗复发性SCLC的疗效，发现纳武单抗组的2年生存率仅为17%，联合治疗组2年生存率为30%。有研究显示，应用帕博利珠单抗单药治疗PD-L1表达阳性的广泛期SCLC获得良好效果，ORR为33.3%，1年生存率为37.7%。

细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)属于免疫球蛋白超家族，是细胞毒性T淋巴细胞的表面受体之一，通常以同源二聚体的形式存在。CTLA-4抑制剂主要包括伊匹单抗和替西利姆单抗，2011年美国食品药品监督管理局批准伊匹单抗用于治疗转移性黑素瘤。Reck等发现，化疗联合伊匹单抗治疗广泛期SCLC，可使患者生存期延长3个月。但Ⅲ期临床观察并没有进一步证实Ⅱ期研究的结果，两者中位生存期无差异。免疫治疗在SCLC二线治疗中的应用值得期待，亟须更多临床研究证实，免疫治疗新靶点及新机制的研究也将为SCLC的治疗提供新的方向。

靶向治疗是通过干预细胞受体、关键基因和调控分子等生物靶点，阻断肿瘤的增殖，达到静息或阻止肿瘤的发生发展过程，促进肿瘤细胞凋亡。随着“精准医学”的发展，靶向治疗得到了长足发展，非小细胞肺癌、乳腺癌、胃肠间质瘤等肿瘤患者获益尤为明显，且不良反应小。目前有关复发性SCLC的靶向治疗亦在不断探索中。

3.1酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶抑制剂是一种小分子抑制剂，通过靶向肿瘤细胞和(或)周围内皮和血管激酶受体，从而阻断细胞信号传导途径。常用的抑制剂包括表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、干细胞生长因子受体抑制剂、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子受体等。EGFR在SCLC中突变率低，Moore等研究发现，经吉非替尼治疗后SCLC患者没有明显获益。伊马替尼是一种干细胞生长因子受体抑制剂，在慢性髓系白血病患者中的反应率高达80%，但临床试验尚未发现SCLC患者获益。达沙替尼是泛酪氨酸激酶抑制剂，是一种噻唑衍生的化合物，几乎能抑制所有已知细胞的BCR-ABL1融合基因突变，但SCLC患者无临床获益。

3.2 Aurora激酶抑制剂

一项临床研究显示，20%的SCLC患者存在转录因子Myc基因突变，Myc基因异常扩增的SCLC患者对Aurora激酶抑制剂有较高反应性。对于高Myc表达的SCLC患者，Aurora激酶抑制剂联合化疗，能抑制肿瘤发展并提高患者生存率。Aurora A抑制剂Alisertib目前处于Ⅱ期临床试验中，期待进一步的研究进展。

3.3血管生成抑制剂

肿瘤血管生成抑制剂，如贝伐珠单抗，可通过阻断血管内皮生长因子(VEGF)-A与血管内皮生长因子受体(VEGFR)的结合，从而抑制VEGF/VEGFR信号通路。Spigel等发现，贝伐珠单抗联合化疗治疗广泛性SCLC患者，可延长无进展生存期。一项荟萃分析显示，5种血管生成抑制剂(贝伐珠单抗、沙利度胺、凡德他尼、舒尼替尼和内皮抑素)可维持SCLC一线治疗后的疗效，患者的总生存期、ORR、1年生存率、2年生存率与安慰剂组相比无差异。

3.4相关通路抑制剂

SCLC患者的磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路经常发生突变。mTOR抑制剂单药抗肿瘤作用有限，通过同时抑制PI3K信号通路和mTOR信号通路，或可避免PI3K信号传导途径的负反馈激活，从而产生抗肿瘤效应。依维莫司治疗SCLC的临床研究正在进行中，如NCT01737502、NCT01079481、NCT00466466等研究已完成，期待结果公布。

3.5 Notch信号通路抑制剂

Notch信号通路在大多数SCLC患者中失活，通过表达Notch配体DLL1和DLL3，有25%的SCLC患者出现该通路基因突变。抗体药物耦联药(Rova-T)是抗DLL3抗体与细胞毒素Tesirine相结合的药物。Ⅰ期临床试验显示，Rova-T单药治疗DLL3表达阳性的SCLC有良好的抗肿瘤效果。

3.6靶向Hedgehog通路

有研究表明，Hedgehog信号通路在SCLC中被活化。有学者观察酪氨酸激酶受体B(TrkB)和Hedgehog信号传导对SCLC细胞系SBC-5细胞增殖和侵袭的影响，发现抑制TrkB和Gli蛋白可降低SBC-5细胞的侵袭力，推荐TrkB和Hedgehog信号通路抑制剂用于治疗难治性SCLC。而一项Ⅱ期临床试验显示，采用Hedgehog信号通路抑制剂vismodegib(GDC-04449)治疗SCLC，患者有效率、无进展生存期及总生存期无改善。Hedgehog信号通路抑制剂治疗SCLC处于早期试验阶段，目前尚未获得满意效果。

SCLC二线化疗疗效和毒性并存，疾病控制时间短，亟待积极探索新一代化疗药物及方案。免疫治疗及靶向治疗已初显成果，而新靶点及新机制不断被发现，将为SCLC的治疗带来新的机遇和挑战。而基于肿瘤的异质性，化疗、免疫治疗及靶向治疗的联合应用值得进一步探索。

节选自：广西医学 2019 年 8 月第 41 卷第 16 期

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