當今社會，自然科學發展最快的就是數學和生物。數學已經發展到絕大多數人都理解不了的境地，而生物科學更是令人驚歎！最能說明問題的就是藥物的發現。
前幾天一則新聞非常令人興奮，那就是美國Biogen公司一個對阿爾茨海默病（即老年痴呆症）有療效的新藥aducanumab準備申請美國FDA的審批，如果審批通過，也是世界上第一款真正對治療早期阿爾茨海默病有效的藥物。人類對抗老年痴呆的戰爭算是邁出了第一步。
老年痴呆可以說是對人類危害最大的疾病。問題的關鍵在於，即使科學發達的今天，世界上還沒有一例真正治癒的阿爾茨海默病，甚至連逆轉的都沒有。我們聽到過很多癌症被治癒的例子。事實上有的癌症確實被治好了，這也是得益於現代藥物的發展。不過，目前沒有任何藥物能逆轉阿爾茨海默病，有些藥可以稍微延緩老年痴呆的進程，但效果很難保證。Aducanumab是人類的第一個希望。
說起來，科學家第一次發現阿爾茨海默病還是在1901年，那一年德國精神病學家愛羅斯·阿茲海默接診了一個51歲的婦女。這位女性精神混亂而且記憶力衰退，病人病情發展很快，4年後就離世了。
愛羅斯·阿茲海默解剖了這位病人的腦部，發現了腦裡面有一些蠟狀的蛋白質以及其他一些粥樣組織，這就是科學家後來發現的澱粉蛋白，英語叫amyloid。Biogen公司的新藥就是針對澱粉蛋白的。
愛羅斯·阿茲海默1906年11月的一次醫學會上發表了他的發現，他把這種病稱之為老年化精神病，這是人類第一次注意到老年痴呆，所以科學家把這類病命名為阿爾茨海默病，以紀念愛羅斯·阿茲海默的貢獻。
目前世界上有5000萬老年痴呆病人，中國就有一千萬。而且發展很快，預計2030年會到8200萬，2050年超過一億五千萬，相當地驚人！
阿爾茨海默病給病人和家庭帶來沉重的負擔。由於這個病拖的年限長，有的甚至10幾年，這無論從經濟上還是精神上，對照顧的家人來說都是一個巨大的擔子。按照網上的說法，單單在美國，阿爾茨海默病的護理費用就超過千億美金。
雖然有如此多的病例，但是老年痴呆的病因還沒有完全確認。科學家比較認可的有兩種病因假說，一種是澱粉蛋白假說（amyloid hypothesis），還有一種就是Tau蛋白假說（tau hypothesis）。
澱粉蛋白假說認為，隨著年齡的增大，人腦中一些摺疊錯誤的蛋白（也就是澱粉蛋白）慢慢積累起來，這會逐漸造成腦細胞的死亡以及阻止腦信號的傳輸，到了一定的程度，就引發老年痴呆。
Tau蛋白假說是把老年痴呆的原因歸結於一種有毒蛋白tau蛋白的作用。這種蛋白糾纏在神經細胞裡，阻斷腦信號，慢慢殺死腦細胞，久而久之，阿爾茨海默病就形成了。
這兩種假說在解剖上都得到證實。有阿爾茨海默病的病人確實比正常人多了很多澱粉蛋白和tau蛋白。但是從邏輯上講，這還不是這兩種假說的最終證明，你只有證明消除了澱粉蛋白或者tau蛋白，老年痴呆就痊癒了，這才最有說服力。所以Biogen公司的新藥成為一個特別需要關注的熱點。
Biogen的新藥aducanumab是基於澱粉蛋白假說，也就是說aducanumab是通過減少澱粉蛋白來緩解或治癒阿爾茨海默病。當然，目前太過樂觀還為時過早，Biogen將在今年11月提高詳細的臨床驗證報告，那時或許會給人類一個大大的驚喜。
偉崗這裡先不談aducanumab是如何發現的，單單聊聊這種藥的臨床驗證，也就是所謂的雙盲試驗。藥物從發現到實際使用，雙盲試驗是一個非常重要的環節。
西方人對科學的態度非常值得我們中國人學習。其中對科學方法的研究更是值得佩服。科學不能似是而非，更不能以權威的論斷作為標準，要拿到檯面上供大家共同思考驗證。任何科學的結論，要經受得住時間的考驗，結論可以有反例，但是反例必須找到為什麼會使得科學結論失效，從而確定你得出結論適用的範圍。不能發現自己的結論有反例卻裝傻，視而不見，甚至利用自己的權威或權勢打壓反對派，這些做法都是違背科學的。對科學結論的驗證有時候甚至比科學結論更重要，藥物發現是最典型的例子。
大家都知道，藥物是為了治病的，一個藥物有沒有效，拿它去治病就可以驗證了。可惜事情遠沒有那麼簡單。首先，藥物可能有毒，你隨隨便便把一種藥給病人用，很有可能對病沒有任何治療效果，反倒使病人中毒。其次，有些病來得非常猛，醫生不可能把所有的藥都用到病人身上，如果只用無效的藥，很有可能耽誤了治病。再其次，最最重要的是每個人的情況有不同，用藥是不是要根據每個人的不同情況而變化？也就是所謂的辯證治病。其實辯證治病反倒對真正科學治病有很大的傷害。因為，辯證治病的觀點似乎非常正確，而實際上辯證治病是否定現代科學治病理論，認為現在科學方法實際上治療不了病症，或者反過來，被現代科學理論確認為不治之症的，辯證治病認為他們有辦法，很多江湖上的騙子幾乎都是用辯證的理論去忽悠病人。
現在科學理論認為很多病是有共同特點的，也就是說很多病是同一種原因造成的，跟什麼人得無關。比如不管什麼人得天花，它都是由天花病毒產生的，只要消滅了天花病毒，天花這種病就沒了。在這個條件下，先確診病人的病因，然後對症下藥就可以治療這類疾病了。
現在的問題就在於，遇到了一種新病，或者說發現了一種新藥，怎麼才能夠驗證新藥對新病或者原來很難治癒的疾病有效呢？這個問題也是醫學發展的重大難題。我們中國有神農嘗百草的故事，這個只能驗證草藥有沒有毒，無法驗證藥的療效。
從理論上講，一個十全十美的新藥驗證方法是不存在的。因為，任何藥都不可能對任何人都有效，特別是現代病況越來越複雜，一種萬靈藥本身就不存在。不過現代醫學還是發展出排除大多數干擾的驗證新藥方法，那就是3期臨床雙盲試驗。準確地講還有第四期臨床試驗，不過這時藥物已經進入商業化應用，第四期臨床試驗主要是評估藥物實際應用效果。
3期臨床雙盲試驗結合了統計科學和排除藥物療效最大幹擾因素原理。在藥物療效驗證環節，最大的干擾就是人的主觀想象。這包括兩類人，一類是病人，一類是研究人員。因為藥物效果驗證時效性很強，在短期內，病人或者研究人員很容易因為病人吃了藥，心理上認為自己的病或者要治療的病好多了，特別是一些慢性病，心理作用非常巨大。為了排除這些心理因素，把病人分成兩組，一組吃新藥，一組吃安慰劑（也就是不含任何新藥成分，但是病人以為自己吃了含新藥成分的食品），分組之前，參加新藥試驗的病人和研究人員都不知道哪一組是病人吃新藥，哪一組是吃安慰劑。這就是所謂的雙盲（病人和研究人員都是不知情的）。
當然簡單地分成兩組，還是會有很多問題，比如很多人會懷疑自己吃了安慰劑等，這時就需要利用統計規律以及第三方委員會評估了。要解釋統計規律的應用就非常難了，偉崗也理解不了。我們這裡用aducanumab的實例來看看真正新藥驗證雙盲試驗的流程吧。
按照網上的信息，早在2015年3月，第一份內部實驗性第一期臨床試驗報告就發表了，這說明aducanumab很早就開始研發了。2016年8月，一份帶有腦部掃描圖像以說明澱粉蛋白情況的第一期臨床報告得以發表，這應該意味著aducanumab正式進入臨床試驗階段。Biogen公司2017年10月聯合另一家日本叫衛林（Eisai）的醫藥公司接管aducanumab的療效驗證。一旦兩家醫藥公司入場，標誌著aducanumab商業化拉開序幕。
一種藥物，特別是針對像阿爾茨海默病這樣絕症的新藥，如果真正有療效，帶來的利潤將是空前的。現在的關鍵是要驗證有效，特別是要通過美國FDA的批准。
簡單地講，aducanumab是一種抗體，它是一種專門對付貝塔澱粉蛋白（Amyloid beta）的蛋白質（英語叫targetting）。至於如何對付（targetting）澱粉蛋白，科學家也有很多理論。最著名的就是鑰匙開鎖理論，也就是說aducanumab附著在澱粉蛋白某些結構上（英語叫bind），從而使澱粉蛋白失去活力，這樣就會慢慢減少澱粉蛋白的數量。澱粉蛋白的減少，老年痴呆病就會減輕。講到如何發現aducanumab的結構，使得它可以對付澱粉蛋白，那就是一個大海撈針（英語叫Needlein a haystack）的研發過程。
Biogen與Eisai聯合臨床試驗似乎是三期交叉同時進行。這應該是為了滿足隨機性的要求。有7次的涉及人體的試驗，4次一期試驗，1次二期試驗，兩次大型隨機，雙盲，有安慰劑控制（placebo-controlled）的3期臨床試驗。兩次3期臨床試驗被命名為：ENGAGE和EMERGE。
兩次三期試驗都有多於1350名早期阿爾茨海默病人參與。這些病人來自北美，澳大利亞，歐洲和亞洲。試驗的方式是給病人注射高劑量和低劑量的aducanumab。參加ENGAGE計劃的病人來自187個地方，而EMERGE計劃來自194個地方。ENGAGE開始於2015年8月31號，計劃到2022年得到最後結果。EMERGE開始於2015年9月30號，也是計劃到2022年結束。
ENGAGE和EMERGE的驗證報告，網上都有公開的詳細資料。而且有專門獨立第三方的數據審核委員會定期審核數據的可靠性。公開，獨立審核是藥物驗證的重要環節。審核的標準也是有幾個層次，驗證報告原文列舉了三個驗證標準：Mini-Mental State Examination (MMSE), AD Assessment Scale-Cognitive Subscale (13 items) [ADAS-Cog13], and AD Cooperative Study-Activities of Daily Living Inventory (MildCognitive Impairment version) [ADCS-ADL-MCI]。這三個都是針對阿爾茨海默病的一些測試，主要是測試老年痴呆病人在吃藥後思維和行為有沒有改善。比如Mini-Mental State Examination（MMSE，可翻譯為：簡短智能測驗）就包括30個智力測試題目，對被測試者的記憶，思維等作出一些評估。
ENGAGE有1605名病人參加測試，應該是分了幾組，一些組注射aducanumab，一些組注射安慰劑。分組是隨機的，以把人為因素影響降低到最小。而且還有高劑量aducanumab組跟安慰劑組的對比，以及低劑量aducanumab組跟安慰劑組的對比。換句話說，儘量把很多因素都考慮到，這樣大眾質疑的聲音就少很多。
公開文件還有一些病人入圍的標準，以及測試分數的標準。同時公佈了有疑問要查詢答疑人的聯繫方式。這樣的話，如果哪個媒體或個人要深入挖掘藥物驗證細節，有專門的專家答疑。
事實上，aducanumab的三期驗證可以說是一波三折，在2019年3月，獨立監控數字委員會下發文件，說根據數據，aducanumab的效果不明顯，所以要求停止aducanumab的三期臨床驗證，也就是說，aducanumab失敗了。這個造成了Biogen公司股票的大跌。而在2019年10月22號，Biogen公司突然宣佈，在仔細研究臨床數據之後，發現注射了大劑量aducanumab的阿爾茨海默病病人的認知情況有改善！這可以說是歷史上第一次有藥物在理論和實踐相結合的條件下，證明對治療老年痴呆症有真正的療效！同時Biogen公司還說，已經跟FDA（美國食品藥品監督管理局）協商，準備2020年早期提交aducanumab藥物的生物藥許可證（英語叫：Biologics License Application (BLA)）。
既然Biogen有信心跟FDA協商，說明得到許可的可能性非常大，所以Biogen公司的股票一下子就漲了30%多。當然，後來大家冷靜下來，發現還要看Biogen公司後期提出的申請已經最終驗證報告，才能最終斷定aducanumab能不能上市，以及療效怎麼樣，所以股票有所回落，不過aducanumab還是給了人類一個小小的希望。
在偉崗寫這篇文章的時候，突然有新聞說中國首先發明瞭一種新藥可以治療或者減緩阿爾茨海默病！而且已經批准上市！對這個偉崗就不作深入的討論了，一切要看實際效果。
這篇小小短文就寫到這裡吧。同樣要感謝各位同學朋友的鼓勵支持。偉崗也要加大努力，爭取多寫好的文章！
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