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醫學界腫瘤頻道”關注我們糖酵解激酶PGK1是影響某些胰腺癌發生發展的重要元兇。
復旦大學附屬腫瘤醫院虞先濬教授團隊探索發現，胰腺癌細胞中一種調節細胞內糖酵解的生物分子——磷酸甘油酸激酶PGK1，能夠參與抑癌基因Smad4表達陰性的胰腺癌的代謝過程，進而支持這種胰腺癌亞群的增殖及侵襲轉移等惡性特徵。近日，這項突破性研究在線發表在國際胃腸病學著名雜誌《胃腸病》（Gut），影響因子17.9。
“胰腺癌是一種具有高度惡性的消化系統腫瘤，確診胰腺癌的患者5年生存率往往不到8%，”虞先濬教授表示，“病情特徵複雜、個體性強是胰腺癌長期以來療效不佳的重要原因。有效地完善胰腺癌的分子分型，是當前醫學界攻克胰腺癌、改善患者預後的前沿陣地。”
虞先濬教授解釋說，基因調控人體細胞的正常生長。而胰腺癌的發生，始於胰腺細胞內的基因改變。在人體正常的情況下，導致癌細胞產生的原癌基因和抑制癌細胞產生的抑癌基因會保持在一種平衡狀態；一旦平衡被致癌物或其他因素打破，導致原癌基因被激活或者抑癌基因被“壓制”，那麼癌細胞就會產生，最終導致機體癌變。
在臨床上，約有60%的胰腺癌患者存在抑癌基因Smad4缺失突變。在既往研究中，證實抑癌基因Smad4是胰腺癌最為主要的驅動基因之一，其基因狀態與胰腺癌的發展模式有關。那麼，抑癌基因Smad4到底是如何影響胰腺癌的進展呢？醫學界一直未能有定論。
為此，虞先濬教授領銜團隊開展了一項“大數據”篩選研究。研究團隊利用美國“癌症基因圖譜”數據庫和上海市/復旦大學胰腺腫瘤研究所數據庫，探索發現在胰腺癌細胞中，
糖酵解激酶PGK1作為抑癌基因Smad4下游的靶基因，可以參與調控Smad4陰性胰腺癌的代謝重塑過程，進而支持不同的惡性生物學行為。人體細胞內有多種調節細胞功能的生物分子“酶”，其中糖酵解激酶是細胞中的“發動機”，PGK1就是其中一種。在基因的調控下，不同類型的糖酵解激酶發揮著不一樣的作用，共同調節細胞內糖的分解，為細胞的成長提供源源不斷的能量。
在本研究中，研究團隊首先證明了抑癌基因Smad4在胰腺癌細胞中的代謝調控作用，進一步通過生物芯片及代謝組學等方法，篩選出糖酵解激酶PGK1的調節作用很可能受抑癌基因Smad4的影響。
為了證實這一猜想，研究團隊又通過染色質免疫共沉澱、熒光素酶報告基因實驗及相關代謝檢測手段，發現抑癌基因Smad4確實可以有效抑制糖酵解激酶PGK1的作用，從而實現其對胰腺癌細胞代謝重塑的重要調節作用。
此外，研究團隊在對抑癌基因Smad4陰性胰腺癌中發現，這類胰腺癌細胞內的糖酵解激酶PGK1進入細胞核之後，可以參與調控基因的轉錄，進而誘導胰腺癌細胞的侵襲轉移能力；另一方面，沒有進入細胞核而保留在細胞漿中的糖酵解激酶PGK1可以作為重要的代謝酶，促進細胞內糖分解的順利進行，為支持腫瘤細胞的增殖提供能量。
“基於一系列研究，臨床醫生可以根據抑癌基因Smad4的表達及糖酵解激酶PGK1在癌細胞中發揮的作用，可以預測胰腺癌的發展模式及代謝特徵，”虞先濬教授表示，“研究證實了我們的猜想，糖酵解激酶PGK1是影響某些胰腺癌發生發展的重要元兇。從而有利於我們針對不同亞群胰腺癌患者，實施有效的干預措施。”
令人欣喜的是，虞先濬研究團隊在該項研究中，還通過腫瘤分子生物學的角度，進一步闡述了TGFB1、Smad4、PGK1等幾種物質在胰腺癌惡性生物學行為中的重要支持作用，也解釋了部分Smad4陰性的胰腺癌患者具有較高轉移負荷的分子機制原因，同時也強調了PGK1在Smad4陰性胰腺癌患者中的特殊價值。
復旦大學附屬腫瘤醫院虞先濬教授為該論文的通訊作者，梁晨博士、施思主治醫師和秦毅副研究員為共同第一作者。該研究得到了國家傑出青年基金、國家自然科學基金面上項目及上海市科技英才揚帆計劃的資助。虞先濬教授是國家傑出青年科學基金獲得者，國家科技部科技創新領軍人才入選者，其率領的復旦大學附屬腫瘤醫院胰腺外科是國內頂尖、國際知名的胰腺中心，在胰腺癌的外科綜合診療及發生發展機制方面做了大量具有創新意義的工作，提高了胰腺癌外科治療的安全性、根治性及有效性。
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