作者：劉彩霞1,賈金虎2,井麗君1,霍婷婷1
單位：1. 解放軍聯勤保障部隊第九四○醫院保健一部
肺癌是起源於支氣管上皮細胞及腺體的惡性腫瘤，多見於40歲以上吸菸人群。既往針對非小細胞肺癌的標準一線治療是以鉑類為基礎的化療方案，晚期患者多處於惡病質狀態而無法耐受，近年來肺癌研究領域取得了一系列新突破，特別是基因靶向藥物的問世及分子生物學的發展，針對非小細胞肺癌的靶向治療進入新的平臺期，逐漸代替以傳統放化療為主的標準治療方案，成為治療非小細胞肺癌患者的首選，極大改善了患者的預後。既往對非小細胞肺癌經典的以鉑類為基礎的化療方案被精準醫學時代的基因靶向治療逐漸取代，針對融合基因突變的靶向治療顯示出前所未有的療效，將肺癌的治療推向個體化、精準化，成為未來非小細胞肺癌治療的新策略。非小細胞肺癌患者基因精準靶向治療依賴於靶向基因的突變，RET基因在鼻咽癌、髓樣細胞癌、子宮內膜鱗狀細胞癌中均有高度表達，該基因的突變與多種腫瘤的預後有著密切的關係。RET基因與肺癌的關係亦較為密切，是肺癌的一種新型原癌基因，針對RET基因突變而研發的RET抑制劑顯示出良好的臨床效能，可能是未來非小細胞肺癌治療的新靶點。本文就RET基因在非小細胞肺癌診療中的作用機制及臨床意義做一綜述，期望為非小細胞肺癌新靶位精準基因靶向治療提供新思路。
1.RET基因的生物學特性
RET融合基因是於1985年首次在轉化培養的小鼠NTH3T3細胞中發現的一種位於10號染色體長臂上的原癌基因(10q11.2)，由21個外顯子組成，是由1 143個跨膜氨基酸殘基構成的酪氨酸激酶受體蛋白聚合體，全長60 000 b，分為鈣黏素樣胞外區、跨膜區以及胞內結構區3個部分，通過配體與受體結合的方式，刺激細胞內磷酸化，激活下游信號傳導通路，調節細胞增殖。RET基因的融合突變是通過10號染色體上的臂間倒位而產生RET斷裂並與其他基因結合而發生重組，形成新的融合基因，這一突變位點位於人體第16號外顯子上的918位密碼子處(cDNA第2 753位鹼基，由T變為C)，即蛋氨酸(ATG)變為蘇氨酸(ACG)，因人體918位密碼子處是人體酶的催化中心，該處突變可使RET基因酪氨酸激酶活化過程中逃避配體的調控而進一步磷酸化，並自發向細胞內傳遞信號，促使原癌基因的轉化，最終誘發細胞過度增殖，引發腫瘤的生成。RET融合基因不僅表現在非小細胞肺癌中，在多種腫瘤發病中均起著重要作用，在甲狀腺癌、乳腺癌、多發性內分泌瘤等腫瘤中均有高度表達。這些腫瘤的發生機制和非小細胞肺癌一樣，大多數都是通過RET基因中的KIF5B-RET基因融合突變而導致腫瘤發生。
2.RET基因與非小細胞肺癌的關係
RET基因是繼表皮生長因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因、Kirsten鼠肉瘤基因(KRAS)之後的新型基因，是非小細胞肺癌靶向治療的又一新靶點基因，正常人體肺組織中RET基因表達極低，在肺惡性腫瘤的發生，特別是非小細胞肺癌發生時，RET基因可發生突變融合而在腫瘤組織中高度表達，進而誘發非小細胞肺癌，但這一突變率較低，且與EGFR、ALK等基因相排斥，也就是說在EGFR、ALK基因突變患者中並未檢測出合併RET基因的突變。應用逆轉錄聚合酶鏈反應技術對930例非小細胞肺癌患者進行基因研究提示有6例患者發生了RET基因突變，突變率為6%，且這一突變在性別間並無差異。另一項研究提示非小細胞肺癌中RET突變率為1%～2%，且聚集在年輕、無吸菸的腺癌患者中。非小細胞肺癌患者的RET基因突變多集中在腺癌中，少部分小細胞肺癌患者中也可見RET基因突變，而這一致癌機制主要通過KIF5B-RET、CCDC6RET、NCOA4RET、TTIM33基因誘導癌蛋白產生及引起類似於ALK基因突變致癌的信號傳導通路激活，進而發生細胞癌變，並形成肺惡性腫瘤。劉光源等對四川地區RET基因重排突變的多中心臨床研究顯示，RET基因較受體酪氨酸激酶(ROS1)基因突變率高，約為0.64%。Yokota等對371例術後病理診斷的非小細胞肺癌患者進行分子生物學研究，顯示RET融合基因突變的肺腺癌主要存在於KIF5B的15號和12號外顯子。Kohno等分別對日本及美國的肺腺癌患者進行全轉錄組測序，結果顯示2個不同區域的肺腺癌患者KIF5B/RET的融合率均在1%～2%之間，這就說明種族及地域對RET基因的突變無明顯影響，不同國家及地區的非小細胞肺癌患者RET融合基因突變率大致相當。由以上可知，RET基因是在非小細胞肺癌患者中繼EGFR、ALK等基因之後發現的新型突變基因，與非小細胞肺癌發病關係密切，主要存在於非吸菸、年輕的肺腺癌患者中，少數存在於小細胞肺癌及鱗癌患者中，且與其他突變基因具有相互排斥性。這提示我們，在非小細胞肺癌首次病理活檢明確後的基因檢測策略中，EGFR、ALK、ROS1基因均為陰性的患者，也有實施靶向治療的可能，RET融合基因可能是尚未發現的大部分基因突變陰性患者的主要發病途徑。因此，對於EGFR、ALK、ROS1基因陰性患者，RET基因突變可能是此類肺癌患者致病的新靶點。
3.RET基因在未來非小細胞肺癌診療中的前景
目前全世界每年肺癌新發患者數超過140萬，而我國作為世界人口大國，受環境汙染及吸菸等因素的影響，每年約有70萬確診新發肺癌患者，2008年世界衛生組織調查後提示到2025年，我國將成為世界第一肺癌大國。隨著對非小細胞肺癌發病機制的深入研究及分子生物學的發展，越來越多的肺癌致病靶位基因相繼被發現，在精準醫學模式的指導下，傳統放化療不再是肺癌治療的首選，隨之而來的是針對肺癌患者精準個體基因突變後的靶向治療，目前EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)、ALK基因抑制劑良好的臨床效能為非小細胞肺癌患者帶來新希望。然而，在部分年輕非小細胞肺癌患者中，EGFR、ALK等常見基因卻未見突變，這就使得這一部分患者目前無法得到靶向精準治療，自RET基因在肺癌致病中作用機制被發現，研究顯示其是未來EGFR、ALK基因陰性患者可能的發病途徑，為此類年輕肺癌患者靶向治療帶來希望，未來RET融合基因在非小細胞肺癌中的應用前景主要為多數常見突變基因陰性的年輕肺癌患者的靶向治療及EGFR、ALK基因抑制劑耐藥後再次靶向治療的靶位尋找。而RET激酶抑制劑凡德他尼(vandtanib)對KIF5B-RET融合基因錨定的NIH3T3細胞生長活性的良好抑制作用正好印證了這一論點。最新研究提示在EGFR、ALK、KRAS、人表皮生長因子受體2、BRAF、ROS1基因均為陰性的肺腺癌患者中RET基因突變率為6.3%，而且特異性RET激酶抑制劑或多靶點激酶抑制劑對此類患者具有良好療效。這就是說，RET基因突變存在於大部分常見突變基因檢測陰性的患者中，且是該類患者靶向治療的新曙光。而目前臨床關於RET基因的研究較少，缺乏大型多中心臨床研究來證實RET基因的突變情況及RET抑制劑對非小細胞肺癌的療效，隨著未來精準醫學模式的發展，RET基因在非小細胞肺癌診療中的其他作用及機制會被陸續發現。
非小細胞肺癌是肺惡性腫瘤中最常見的病理類型，是目前惡性程度較高的腫瘤之一，既往傳統放化療由於不良反應大，患者後期遭受著巨大的心理及生理痛苦，生活質量嚴重下滑。非小細胞肺癌患者中多數為腺癌或鱗癌，肺癌的發病主要依賴於基因突變後細胞無限制的惡性克隆性增殖，而靶位基因在這一過程中起著主要作用。既往針對非小細胞肺癌患者的靶向研究及治療多集中於EGFR、ALK等常見突變基因，而部分常見基因檢測陰性及EGFR、ALK等基因靶向治療後耐藥患者的繼續靶向治療是臨床診療的難點及盲區，因此，深入研究RET等少見突變基因在非小細胞肺癌發病中的作用機制及靶位研究，是未來非小細胞肺癌患者少見基因突變靶向治療的新思路。
來源：中國醫藥 2019 年 4 月第 14 卷第 4 期
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