單位：1.中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院 2.哈爾濱血液病腫瘤研究所
進入21世紀，由於循證醫學和分子生物學的發展，臨床腫瘤學進展迅速，其中中西醫結合也取得一些突出成果。本文介紹部分中西醫結合方面的進展，探討結合的可能途徑和展望。
中西醫結合治療急性早幼粒細胞白血病(APL)是我們民族對世界醫學的重大貢獻
APL是急性髓系白血病(AML)中病情十分兇險的一種類型，20世紀80年代前病死率極高。由於APL有其獨特的染色體異常，即t(15；17)，產生融合基因PML-RARa及其編碼的蛋白，所以治療效果與其他急性粒細胞白血病不同。1980年王振義首先使用全反式維甲酸(ATRA)誘導分化治療APL，初治APL患者完全緩解率(CR)可達90%左右。ATRA對腫瘤細胞的作用機制是通過促進APL細胞的分化，糾正出凝血機制的異常，避免化療所致的骨髓抑制和誘發彌散性血管內凝血(DIC)的可能，成為治療急性白血病成功的範例。同時，他帶領其團隊又揭示了APL的5種染色體易位均累及17號染色體上的RARa基因。該基因全長39398 bp，包含9個外顯子和8個內含子。t(15；17)易位見於絕大多數APL患者，維甲酸受體a基因與15號染色體的早幼粒細胞白血病(PML)基因形成PML-RARa融合基因，該融合基因編碼的蛋白具有不同於正常RARa等位基因編碼的野生型維甲酸受體的功能。RARa基因位於染色體17長臂2l區帶，其功能是核激素受體。維甲酸結合在RAR受體元件上，轉錄調節許多基因。PML是一核蛋白，從氨基端到羧基端，包括脯氨酸豐富區，核小體定位所需的胱氨酸豐富區，形成同/異二聚體所需的螺旋環螺旋結構，核定位信號NLS以及絲氨酸，脯氨酸豐富區。PML正常位於一個稱為POD(PML oncogenic do-main)的結構中。POD在核中呈斑點狀，數目15~20個。近來的研究認為PML通過轉錄共激活作用，具有抑制腫瘤生長的活性，在多種凋亡途徑中，PML也可能起重要作用。在M3型AML(APL)中，17號染色體上的RARa與15號染色體上的PML相互易位，即發生t(15；17)(q22；q21)。PML和RARa的相互易位造成以下後果:(1)PML-RARa融合蛋白通過顯性負抑制作用，抑制早幼粒細胞分化成熟；(2)PML去定位，形成上百個細小顆粒，分佈在核及胞質中，使POD的結構破壞，PML的正常抑制增殖和促凋亡功能發生障礙，導致細胞增殖，凋亡減少；(3)RARa正常時能與轉錄共抑制複合物(N-CoR/Sin3a/HDAC-1，N-CoR為核受體共抑制物，HDAC為組蛋白去乙酰化酶)結合。在生理劑量的維甲酸作用下，RARa可以與共抑制複合物解離，起轉錄激活作用，即激活所調節的靶基因。PML-RARa可促進RARa與共抑制複合物的結合，抑制RARa所調節的靶基因，抑制了早幼粒細胞的分化成熟，並使其增殖，引起M3型AML。在治療劑量下，維甲酸可降解PML-RARa。此外，維甲酸還可使共抑制複合物與RARa分離，進而募集共激活(coactivators)複合物，包括CBP/P300，P/CAF，NcoA-1/SRC-1，P/CIF等蛋白，其中CBF/P300和P/CAF有強烈的組蛋白乙酰化酶活性，使組蛋白乙酰化。組蛋白乙酰化後，轉錄激活靶基因的功能恢復，早幼粒細胞乃分化成熟。RTRA可誘導APL細胞分化誘導，但不能治癒APL。
上海王振義、陳竺團隊與哈醫大一院張亭棟團隊及哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍團隊等合作進一步驗證和闡明瞭三氧化二砷(ATO)治療APL的機理。經過多年努力，在2000年提出治療APL的“上海哈爾濱模式”，應用ATRA和ATO雙誘導治療APL，可使五年生存率提高到95%，從而使APL成為第一個可治癒的成人白血病。ATO作用於PML的APL致病蛋白，可使PML/RARa致病基因消失而達到臨床治癒。開創了非化療方案治癒APL的先例。研究表明低危APL口服ATO加ATRA的療效與靜脈ATO同樣好。
這些成果被國內外學者臨床試驗所證實，“上海哈爾濱模式”也得到了國內外學者的一致認可，逐漸成為國際上治療APL的金標準方案。王振義院士獲得2010年度國家最高科學技術獎，同年12月10日國際小行星中心發佈第77507號公報，將第43259號小行星永久命名為“王振義星”。2012年王振義和陳竺在美國獲得第七屆聖捷爾吉癌症研究創新成就獎。最近，陳竺和兩位法國科學家獲頒2018年舍貝里獎，以表彰他們闡明APL的分子機理並開創革命性療法。
這一研究是運用東方智慧使癌細胞“改邪歸正”的生動實踐，是中西醫攜手、國際合作的成功範例，也是東西方文化交融匯聚的動人故事。
從經驗到循證研究取得新進展
2.1康萊特
康萊特注射液是從薏米提取的植物性藥物，對肺癌、肝癌等惡性腫瘤具有較好療效，可有效減輕癌症相關惡液質、癌性疼痛以及癌症相關的其他症狀。美國臨床前實驗提示康萊特注射液可抑制腫瘤細胞NFnB依賴和蛋白激酶C信號傳導，從而抑制腫瘤生長、浸潤和轉移。另一臨床前研究發現康萊特能誘導胰腺癌細胞凋亡。我們與美國、俄羅斯開展的多中心臨床研究初步說明康萊特注射液與吉西他濱(健擇)聯合治療晚期胰腺癌療效優於吉西他濱，而且長期生存患者生活質量也較好。康萊特膠囊灌胃給藥4周對消痔靈注射液所致非細菌性前列腺炎大鼠側葉前列腺液白細胞數增多和卵磷脂小體密度減少有顯著的治療作用；組織病理學檢查結果表明康萊特軟膠囊可顯著減輕消痔靈注射液所致非細菌性前列腺炎大鼠側葉前列腺組織間質中炎症細胞浸潤、成纖維細胞增生、腺腔縮小以及分泌物減少等病理性改變。因此，目前正在開展康萊特膠囊治療前列腺增生，肥大的臨床試驗。
2.2欖香烯
欖香烯是從姜科植物溫莪術(溫鬱金)提取的揮發油中的有效成分。欖香烯的作用機制是抑制腫瘤細胞有絲分裂，誘發腫瘤細胞凋亡。腹腔注射欖香烯乳對腫瘤細胞的DNA、RNA及蛋白質合成有明顯的抑制作用。該藥還能直接作用於細胞膜，使腫瘤細胞破裂，可以改變和增強腫瘤細胞的免疫原性，誘發和促進機體對腫瘤細胞的免疫反應。上世紀90年代我們應用欖香烯乳劑治療癌性胸水，曾獲得八五公關成果獎。
近年來的進展是將欖香烯包封於脂質體雙分子層中而形成納米級靶向微球，可以靜脈滴注，並研製成口服膠囊。與放化療並用對肺癌、肝癌、食道癌、鼻咽癌、腦瘤、骨轉移癌、婦科腫瘤等惡性腫瘤可以增強療效，降低放化療的毒副作用，並可用於介入、腔內化療及癌性胸腹水的治療。2012年這一成果獲得國家科技進步獎二等獎。
2.3槐耳顆粒
從槐耳提取的槐耳顆粒在我國已經應用多年。最近，Chen Q等發表了我國39家中心1044例肝癌手術後應用槐耳顆粒與安慰劑隨機對照研究的結果，術後復發風險降低33%。無論患者開始服藥時是否存在乙肝感染、肝硬化、腹水等，槐耳顆粒的效果都相對穩定。
2.4升白口服液
由邵夢陽根據“腎主骨，骨生髓”研製的“升白口服液”已經在臨床應用多年。升白口服液可以提高模型小鼠的白細胞水平，在白細胞數量及功能的提升上均有體現；同時無腫瘤生長促進作用，安全性好。2017年經過多學科專家論證，認為提高生白口服液的臨床研究需要應用現代化的手段進行綜合評估，從治療向預防延伸，提高機體免疫力，綜合改善患者症狀用可量化的指標等。2018年李冰雪等總結現有循證醫學資料，說明升白口服液不僅可以有效提高白細胞水平，同時可在較短時間內改善患者脾腎兩虛症狀，促進體力狀況恢復，提高放化療完成率。在110例化療期間隨機對照臨床研究的基礎上，目前正在開展多中心隨機對照Ø期臨床試驗和作用機制的研究。
2.5普那布林
普那布林是從天然海藻中發現的一種全新的小分子化合物，具有多方面的抗癌活性:(1)通過促進樹突性細胞成熟化，激活與腫瘤抗原有關的T細胞，放大免疫作用；(2)直接通過激活JNK通道促進腫瘤細胞凋亡；(3)對腫瘤血管的內皮細胞，通過抑制微管蛋白的聚合，使腫瘤血管的內皮細胞腫脹，達到堵塞血管的目的，抑制腫瘤血流量。
目前，普那布林已經完成IA、IB和II期臨床試驗。從#期臨床結果中看到，普那布林聯合多西他賽在適用人群中(肺部有可測病灶)的OS是11.3個月，而單藥組是6.7個月；普那布林聯用組患者有效率為18.3%，而多西他賽單藥組為10.5%，提高了近1倍；PFS從2.9個月(多西他賽單藥組)提高到3.7個月，而且這些PR患者的OS是19.2個月，比多西他賽單用組6.2個月大大延長。普那布林的研究結果已經連續兩年在ASCO會上報告，獲得好評。
目前正在開展多國，多中心隨機III期臨床試驗。美國FDA在2013年批准普那布林聯合多西他賽治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)國際多中心III期臨床試驗；我國CFDA在2015年批准同時在中國進行，並得到我國十三五重大專項支持；2016年得到澳大利亞藥政部門的批准。除此以外，FDA已經批准了普那布林另外2個適應症的研究性新藥(IND)申請，即:(1)普那布林和PD-1免疫抑制劑納武單抗聯用，治療NSCLC的I/II期臨床研究已經在美國收入患者；(2)普那布林預防化療引起的白細胞降低症的國際多中心II/III期註冊臨床研究已經在美國啟動，中國的臨床也已經開始。此外，普那布林聯合多西他賽治療KRAS突變的NSCLC和聯合放療治療腦轉移瘤等多項臨床前研究已基本完成。
基礎研究是進一步闡明中醫治療優勢的推動力量
根據美國國立癌症研究所（NCI）SEER數據（1988～2004年），肺NET患者伴遠處轉移的5年死亡率為73%。TC的惡性程度和侵襲性比AC低。<15%的TC患者出現遠處轉移，而30%～50%的AC患者出現縱隔淋巴結轉移。對於手術切除的早期患者，TC的5年OS一般超過85％，而AC的5年OS僅為44%～71％。
隨著精準醫學的發展，通過測序技術鑑定腫瘤驅動基因推動了臨床對腫瘤分子機制的認識，有助於進一步篩選有效治療靶點。有研究表明，肺NET腫瘤的基因突變數目和頻率隨著腫瘤的惡性級別升高而增加。TC具有最低量的突變，包括SMAD4、IDH和EGFR；AC具有更多的突變，包括PTEN、KIT、FGFR1和KRAS；而更高級別的LCNEC和SCLC具有最多的體細胞突變，包括TP53、ALK、NRAS、VHL和RB1等。上述突變可能是現有藥物的潛在靶點。此外，通過調動機體的免疫系統，增強抑制和殺傷腫瘤細胞的免疫治療，已經在多種晚期癌症中取得較好的結果。免疫檢查點藥物抗PD-1/PD-L1和抗CTLA4等在NET患者的安全性和有效性的臨床轉化研究正在開展。另外，在血液惡性腫瘤中取得顯著療效的嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T），也已經開始嘗試用於治療NET。上述方法均將成為PC潛在的治療方法。
基礎研究是進一步闡明中醫治療優勢的推動力量
從近年來臨床腫瘤學領域內的成果來看，開展中醫中藥的基礎研究，最好的範例應當是前述APL的研究，ATO是由民間中醫驗方，由哈醫大一院韓太雲藥師研製成三氧化二砷注射液，開創了APL治癒性治療。正是由於闡明瞭PML-RARa及其編碼的蛋白和進一步的研究才使得“上海哈爾濱模式”為國際接受。APL的治療即是臨床研究成功後再轉化為基礎研究的典範。
阿克拉定獨特的作用機制，特別是抑制PD-L1的作用，部分解釋了對肝癌突出的療效，也為尋找“優勢人群”奠定了基礎。最近我們還發現扶正複方在體外也有抑制PD-L1的作用，正在進一步研究。如前所述，人參皂甙Rg3正是由於發現抑制VEGF才在臨床上發現能提高化放療療效的。我們注重最大限度應用分子生物學研究闡明中藥的作用是十分重要的途徑，並且是可行的。但是，我們也要聽聽“分子生物學之父”James Watson的警告:“DNA不能是癌症治療的一切”，要重視患者的整體。這與中醫學重視腫瘤發生的微環境，扶正祛邪，重視患者的體質是一致的。
中西醫理論的結合
多年來很多專家認為，雖然中西醫都是人類與疾病鬥爭中經驗的總結，但受中西方哲學思想影響從理論上結合難度較大。而從臨床腫瘤學近20年的發展中，我們驚奇地看到中西醫基本概念上的互通和融合。
最初，很多同行認為對中醫中藥進行循證醫學研究比較困難。但50年前我們就探索通過循證醫學闡明扶正中藥可促進患者細胞免疫功能並取得一定成果。通過系統學習中醫理論和臨床實踐，筆者認真學習了中醫的辨證論治和扶正祛邪治療原則及常見病的診治，不論在醫院還是下鄉開始應用中西兩法處理患者，在臨床實踐中逐漸發生了重要的飛躍。正如國外評述筆者說:“在他的臨床實踐中能夠融入中醫學思想和治法”。我國對補氣藥黃芪在各個領域內的研究和實踐結果，陳可冀、張伯禮和筆者已經編輯成書《黃芪的基礎與臨床》可供參考。黃芪除了能誘導干擾素，對環核苷酸具有一定的影響，保護骨髓，保護腎上腺皮質功能，與IL-2有協同作用，減輕化療毒副反應，提高機體生活質量和改善遠期結果以外，還有以下作用:(1)抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡；(2)抑制Ts細胞的活性；(3)抑制腫瘤新生血管生成；(4)逆轉化療耐藥性，增強化療效果；(5)治療癌前病變慢性萎縮胃炎；(6)抑制PD-L1的表達。筆者與法國居里研究所合作，發現黃芪複方在體外可明顯抑制腫瘤細胞PD-L1活性，這一研究很可能與扶正中藥抑制腫瘤患者過多的Ts細胞活性相關。有關研究正在深入開展。筆者在第2節列出幾項新的研究結果都說明，循證醫學和有對照的GCP研究闡明中藥的作用是可能的，而且正是通過這些結果達到中西方互通。
靶向治療本身就是信號調控。正在放映引起熱議的電影《我不是藥神》中的伊馬替尼(格列衛)，本來設計是調控BCR-ABL融合基因轉錄治療慢粒白血病的，可是由於具有同樣的靶點對胃腸間質細胞瘤GIST)也有良好療效。這正是中醫學“異病同治”的範例。以後，這樣的例子越來越多，2017年美國FDA批准了Keytruda(pembrolizumab，帕博利珠單抗)治療帶有微衛星不穩定性高(MSI-H)或錯配修復缺陷(dMMR)
6種腫瘤適應症。我們開玩笑地說:這是FDA開始學習“異病同治”的標誌。自從Thomas Lynch發現第一代表皮因子絡氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)療效與EGFR基因突變以後，“同病異治”的例子也越來越多，找到常見腫瘤的“優勢人群”成了臨床醫生的必修課程。但是，不同於中醫學調控寒熱，虛實和陰陽，我們目前調控的是基因，受體，免疫和激酶。中醫學的辨證論治，同病異治，異病同治與目前的治療個體化研究有“異曲同工”之妙。
通過臨床實踐進一步闡明中醫證候的本質
證候是中醫對疾病某個階段病因，病位及病理性質的高度總結，表現為一組有內在聯繫的症狀和體徵。中醫辨證論治的基礎無疑就是在對證候的理解，判斷的基礎上給予的有效治療，也正是我國傳統醫學的精華。以前我們用西醫學綜合徵(syndrome)來理解有一定侷限性。
這樣的例子很多，例如西醫學認為感冒是由病毒所引起的上呼吸道卡他性疾病，既然沒有殺感冒病毒的藥物，最基本治療就是發汗解熱。而中醫學則認為感冒是由於正氣不足，衛外功能減弱，肺衛調節疏懈，六淫之邪夾雜病毒乘襲。證候表現上有風寒，風熱和暑溼兼夾之證，以及素體陽虛者易受風寒，陰虛者易受風熱、燥熱，痰溼偏重者易受外溼，治療上則要分辨風寒、風熱、暑溼等不同證候，而且對錶實裡虛證有特殊的方劑，療效當然也就較好。
這就是筆者主張的通過臨床實踐深入研究證候現代醫學的詮釋的必要性和可能性。但建國以來除了沈自尹院士對腎陽虛用現代醫學的詮釋以外，應用現代科學方法深度對證候的本質研究不多。沈院士的研究途徑是在臨床上從中醫學角度觀察兩種疾病:科興綜合徵(腎上腺皮質功能亢進)和艾迪森病(腎上腺皮質功能不全)，再通過實驗研究而獲得結論。筆者曾經指導過兩位中醫學出身又讀過西醫學院的醫師攻讀博士學位，我們共同觀察過腫瘤患者的中醫證候的現代醫學內涵。其中一位研究的題目是探討陰虛的本質。他後來發現多數陰虛患者IL-1升高，並且在小鼠中用IL-1誘導出近似陰虛的舌像，可能從細胞因子的水平詮釋了陰虛的部分內涵。當然這可能只是部分機制，要全面通過分子生物學闡明陰虛，還需要更深入研究。其實在筆者看來，肺結核病形象來說就是林黛玉的臨床表現，還有晚期腫瘤最後階段出現的陰虛，都是我們可以深入研究的模型。筆者與另一位博士共同探索了人參複方對氣虛的影響，後來得到張均田等研究證實人參補氣的作用可能是皂甙Rg1。所以，筆者認為通過對中藥作用機理的研究也是一個比較切合實際的途徑。最近，國家藥品監督管理局藥品審評中心發佈-證候類新藥臨床研究的一般考慮(徵求意見稿).首次將中醫藥傳統思維與現代循證研究相結合，值得點贊。我希望由此能夠深入認識、解析、詮釋、闡明證候的本質，從而提高常見疾病的防治水平，對世界醫學做出更大的貢獻。
腫瘤醫學論壇綜合整理
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