奇點實力派
前赴後繼，方能勝利
新醫療探索家
文｜BioTalker
在科技發達的美國，有一種疾病，它是美國人民最大的死因，但是美國科學家對它束手無策，沒辦法治療，沒辦法預防，甚至沒辦法減慢它發病的腳步(1)。它就是大名鼎鼎的阿爾茲海默症，俗稱老年痴呆症。
實際上，不僅是在美國，在除美國外的其他地方還有很多人都深受其害（預計2015年到2030年，將會有累計10億人患上老年痴呆症），而且有過之無不及。為什麼這麼說呢？因為美國人在阿爾茲海默症上的花費佔到了全球的44.8%，剩下的被日本佔去18.8%(2)，這就意味著世界上有很大一部分患者沒接受治療。
正是如此巨大的市場需求，讓眾多藥企為阿爾茲海默症赴湯蹈火在所不辭。這大概是我見過的最慘烈的戰鬥（我不知道還有沒有更慘烈的），在人們的心目中，阿爾茲海默症早已成為一個「天坑」。
迷霧重重
在近30年的研究中，學界一直堅持認為，「聚集在大腦內部的β澱粉樣蛋白是導致阿爾茲海默症的元兇」。他們的結論主要來自於以下三個現象(3)：①β澱粉樣蛋白代謝相關基因突變引起β澱粉樣蛋白過度產生，導致家族性阿爾茲海默症的發生；②β澱粉樣蛋白基因位於21號染色體，21三體綜合徵因為多出一個β澱粉樣蛋白基因拷貝，最終導致阿爾茲海默症樣病理改變和認知損害；③β澱粉樣蛋白基因上一個位點的突變（BACE酶切位點A673T），可明顯減少β澱粉樣蛋白產量，並顯著降低阿爾茲海默症的發生風險。
1998年到2014年阿爾茲海默症藥物研發分佈
基於這一假設，各大製藥巨頭投入了數十億美元，企圖研發出治療阿爾茲海默症的藥物。然而，據Adis R&D統計（如上圖所示），僅在1998到2015年之間，各大藥企共推出了123種治療阿爾茲海默症的藥物(1)，僅有三種藥物加一種聯合治療方案先後獲得FDA的上市批准。然而，無一例外，這123種藥物沒有一種能夠治癒阿爾茲海默症，甚至連延緩疾病進程都做不到。即使是獲得FDA批准的治療方案，也僅起到緩解部分症狀的作用。
一直以來，輝瑞/強生的Bapineuzumab和禮來的Solanezumab被業界寄予厚望，2014年它們的失敗，在業界引起了極大的震動。人們對「β澱粉樣蛋白理論」的信心開始動搖。
如果仔細的翻看一下針對β澱粉樣蛋白藥物的臨床試驗，不難發現，在2015年之前，沒有一款新藥可以延緩阿爾茲海默症發病的進程，但是大部分藥物都可以成功的減少大腦中的β澱粉樣蛋白。正是由於學界將「阿爾茲海默症是由β澱粉樣蛋白導致的」，這一假設奉為圭臬。才導致藥企將減少大腦中β澱粉樣蛋白作為主要研發目標。當藥企在臨床中看到β澱粉樣蛋白減少時，就以為自己勝券在握。這才導致了大批新藥死在了臨床III期。
峰迴路轉
就在阿爾茲海默症治療領域哀鴻遍野的時候。百健（Biogen）於2015年3月宣佈了一項重要的臨床研究成果。百健的Aducanumab（也稱 BIIB037）在臨床1b期結果顯示，Aducanumab能夠降低前驅期或輕微阿爾茨海默病患者的澱粉樣蛋白斑，還可以延緩認知功能的下降。
按衡量認知的臨床痴呆綜合彙總評定量表（CDR-SB，評分越高病情越嚴重）測算，Aducanumab可以將患者一年內的平均評分降低71%。在試驗之前，臨床分析師對Aducanumab的期望是，能夠將評分降低20%-30%。
百健首席醫療官Alfred Sandrock稱，「這是有史以來第一款能夠減少阿爾茨海默症患者大腦中β澱粉樣蛋白，並同時延緩患者發病進程的藥物。」百健表示，公司已經基於這項試驗的結果，為 Aducanumab啟動了兩項 3 期試驗項目，目前招募工作已經啟動。
在百健的臨床研究中，他們將治療的時期又提前到了前驅期，此時患者還沒有明顯的症狀。實際上有研究表明，β澱粉樣蛋白在症狀出現的30年之前(3)，就已經開始富集了。這也是為什麼治療有臨床表現的患者總是徒勞的。當患者出現早期症狀的時候，本質上疾病已經發展到晚期了。
而此次百健的臨床研究數據無疑給羅氏等公司帶來了希望。羅氏表示，雖然百健的臨床研究仍處於早期階段，但是Aducanumab的臨床表現佐證了目前科學家關於β澱粉樣蛋白導致阿爾茲海默症的假說。羅氏在詳細考察了Aducanumab的研究數據後，表示將重新審視已經慘遭失敗的Gantenerumab和Crenezumab。
不知道禮來是不是從百健的臨床研究中獲得啟發，儘管Solanezumab的臨床試驗沒有抵達主要終點，但禮來還是根據阿爾茨海默病認知評估量表（Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale ，ADAS-cog），重新分析了部分輕度患者的試驗結果，數據顯示Solanezumab能夠將認知能力下降速度減緩34%，相比安慰劑組具有統計學顯著性(6)，這些數據提振了禮來繼續研發這個藥物的熱情。2015年7月，禮來在華盛頓舉行的阿爾茨海默氏症協會國際會議（AAIC）上，公佈了Solanezumab的這一最新試驗數據分析結果。禮來的好消息，給快要喪失信心的製藥界又打一劑強心針。
在雙重利好的刺激下，2015年羅氏又攜Gantenerumab重新殺回阿爾茲海默症臨床III期試驗，禮來也帶著Solanezumab回到臨床III期戰場。如此看來，2015年會成為「β澱粉樣蛋白理論」大逆轉的一年。阿爾茲海默症這個「大坑」即將被填平了。
另闢蹊徑
讓我們再將鏡頭推到1906年，那一年德國醫生Alois Alzheimer在一個因痴呆症死亡的女性大腦中發現了異樣，她的大腦組織中佈滿斑塊並糾結在一起。從此，這個疾病就以這個科學家的名字命名了。直到1960年代，英國科學家Martin Roth才發現痴呆程度與斑塊和神經糾結程度有關。
二十年之後，澳大利亞的一個叫Claude Wischik的一個年輕人跨越重洋，來到Roth位於劍橋大學的實驗室，開始探索困擾學界幾十年的問題，「究竟是什麼導致了阿爾茲海默症？」阿爾茲海默症的研究速度之所以如此緩慢，原因之一是研究材料實在太難獲取，Wischik花了十餘年的時間才收集了300顆大腦；另一個是缺乏活體成像技術。
現執教於英國阿伯丁大學的Claude Wischik教授
1988年，Wischik和小夥伴們一起從阿爾茲海默症患者大腦的斑塊中分離出Tau蛋白(7)，首次證明Tau蛋白可能是導致痴呆的原因。這在當時可是個爆炸性新聞。然而，這一發現並沒有讓Wischik高興多久。1990年左右，一個叫做β澱粉樣蛋白的物質也竄了出來，並迅速取得了一個有影響力學術團體的信任。因為在阿爾茲海默症患者體內發現幾個基因突變，這些基因突變會導致β澱粉樣蛋白在大腦聚集，研究人員認為這才是導致阿爾茲海默症的原因。
與Wischik發現的Tau蛋白相比，β澱粉樣蛋白的解釋力顯然更勝一籌。因此，在一批學術大牛的倡導下，「β澱粉樣蛋白假說」順勢而起。不必說，支持β澱粉樣蛋白研究的經費肯定堆積如山，大量的優秀研究人員也開始緊隨前人的腳步。Tau蛋白就這樣被無情的冷落了，沒有太多經費，發不了頂級期刊。從下圖不難看出，Tau蛋白的研究積累要落後於β澱粉樣蛋白15年之久。
近30年β澱粉樣蛋白（藍色曲線）和Tau蛋白（橘紅色曲線）研究論文發表情況，不難看出β澱粉樣蛋白科研積累領先Tau蛋白15年左右
Wischik就在將β澱粉樣蛋白奉為圭臬的背景下，默默地開展Tau蛋白的研究。他們研發Tau蛋白的抗體，克隆Tau蛋白基因，分析Tau蛋白含量與阿爾茲海默症之間的關係，還找到了可以降解Tau蛋白的第一個化學物質亞甲基藍（Methylthioninium chloride，MTC）。
進入21世紀之後，Wischik認識是時候準備市場化了。但是由於歐美資本家感興趣的是β澱粉樣蛋白，不是Tau，所以Wischik只能從其他地方找投資人。最終在他兒子同學的父親，一個新加坡的醫生的資助下，TauRx Therapeutics終於在新加坡落地了。
前期的動物試驗等準備就緒之後，2004年TauRx啟動了一個小型的臨床II期試驗。2008年，TauRx的臨床II期試驗顯示，服用藥物之後輕度和中度阿爾茲海默症患者發病的速度竟下降了87%(8)，確切的說這是第一個延緩阿爾茲海默症發病速度的藥物，整整領先了針對β澱粉樣蛋白的藥物7年之久。儘管當時針對β澱粉樣蛋白的藥物臨床都是失敗的，但是學術界對於Tau蛋白還是一片質疑，而且他們表示會在β澱粉樣蛋白這條路上一直走下去，直到成功。事實證明，學界對β澱粉樣蛋白是真愛，從前面研發的經歷就可見一斑。誰在乎Tau蛋白呢！
Wischik默默地帶領自己的團隊，根據臨床試驗的反饋，不停的迭代自己的藥物。現在TauRx的第二代藥物已經出來了，它叫LMTX。2012年，獲得FDA的批准後，TauRx一口氣開展三個針對Tau蛋白的大型臨床III期試驗。
LMTX及它「前輩」的驚人之處在於：①患者發病的速度竟下降了87%；②這些患者是輕度和中度患者。這兩條都明顯優於針對β澱粉樣蛋白的藥物。實際上，也有研究證明，Tau蛋白是在患者表現出臨床症狀的15年之前開始增加的(3)。這也是前不久華盛頓大學研究團隊發現β澱粉樣蛋白不具備區分患者和非患者的原因所在(9)。
左面四個圖為大腦中β澱粉樣蛋白成像，健康人與患者差異並不大；右面四個圖為大腦中Tau蛋白成像，能夠很好的區分健康人和患者
也是出於這個原因。2014年，中國第三軍醫大學大坪醫院神經內科主任王延江教授受到Nature Reviews Neurology雜誌邀請(10)，對Bapineuzumab和Solanezumab的失敗加以述評。王教授在文章中提到，我們應該明白，針對不同時期的阿爾茲海默症，或許應該採用不同的靶點。
此時，β澱粉樣蛋白陣營的藥企已經嘗夠了失敗的滋味，然而由於這個領域存在巨大的誘惑，他們仍舊死死抓住β澱粉樣蛋白不放。但是在巨大的利益面前做出一定的妥協肯定是划得來的，於是，從2012年起，可以看到一些製藥巨頭開始高歌猛進的與Tau陣營的企業展開合作。
從2012年開始，各大藥企開始進軍針對Tau蛋白的藥物領域
2013年9月，在世界阿爾茨海默病日到來之前，TauRx公司宣佈，LMTX用於300多例輕度至中度阿爾茨海默病患者的全球性 III 期臨床研究取得了具有里程碑意義的積極結果。根據阿爾茨海默症藥物臨床週期推算，今年下半年，TauRx的III期結果便會公之於眾。
今年6月的頭幾天，成立於2003年的AC Immune宣佈要啟動IPO計劃了。
壯志雄心
隨著研究的逐漸深入，越來越多的人開始接受，β澱粉樣蛋白是導致阿爾茲海默症的「星星之火」，一旦形成一定的規模，繼發於β澱粉樣蛋白的一系列病理過程（如炎症、Tau蛋白過度磷酸化等）便會出現，此時將形成自身惡性循環，再與開始的「星星之火」沒有干係。
明瞭了這些之後，我們就會逐漸清晰阿爾茲海默症的發病原因（儘管現在還不知道），逐漸知道啥時候該預防和用什麼藥預防，啥時候該治療和用啥藥治療。
去年12月22，美國前國務卿希拉里·克林頓發佈了一項關於阿爾茲海默症的研究計劃，在接下來的十年裡，每年資助20億美元的研究經費，確保在2026年之前研發出阿爾茲海默症的治療甚至是治癒方法。
儘管有不少人認為希拉里此舉太激進，但是我們不得不承認，由於製藥巨頭不惜一切代價的鉅額投入，我們在最近15年發現了關於阿爾茲海默症95%的知識。這至少從一個角度說明，阿爾茲海默症的治療是預算的問題，不是知識的問題。
更何況，現在我們已經有了百健的Aducanumab和TauRx的LMTX，再加上美國政府的200億美元和10年時間，應該沒有幹不成的事。
掐指一算，還好，如果我不幸患病，應該能用上藥。
【1】Movement AsI. 2015. Researching Alzheimer's Medicines： Setbacks and Stepping Stones Summer 2015. PhMRA
【2】Qian X， Hamad B， Dias-Lalcaca G. 2015. The Alzheimer disease market. Nat Rev Drug Discov advance online publication
【3】Masters CL， Bateman R， Blennow K， Rowe CC， Sperling RA， Cummings JL. 2015. Alzheimer's disease. Nature Reviews Disease Primers：15056
【4】Salloway S， Sperling R， Fox NC， Blennow K， Klunk W， et al. 2014. Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease. New England Journal of Medicine 370：322-33
【5】Doody RS， Thomas RG， Farlow M， Iwatsubo T， Vellas B， et al. 2014. Phase 3 Trials of Solanezumab for Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease. New England Journal of Medicine 370：311-21
【6】Siemers ER， Sundell KL， Carlson C， Case M， Sethuraman G， et al. 2016. Phase 3 solanezumab trials： Secondary outcomes in mild Alzheimer's disease patients. Alzheimer's & Dementia： The Journal of the Alzheimer's Association 12：110-20
【7】Wischik CM， Novak M， Edwards PC， Klug A， Tichelaar W， Crowther RA. 1988. Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences 85：4884-8
【8】Wischik CM， Staff RT， Wischik DJ， Bentham P， Murray AD， et al. 2015. Tau aggregation inhibitor therapy： an exploratory phase 2 study in mild or moderate Alzheimer's disease. Journal of Alzheimer's Disease 44：705-20
【9】Brier MR， Gordon B， Friedrichsen K， McCarthy J， Stern A， et al. 2016. Tau and Aβ imaging， CSF measures， and cognition in Alzheimer's disease. Science Translational Medicine 8：338ra66-ra66
【10】Wang Y-J. 2014. Alzheimer disease： Lessons from immunotherapy for Alzheimer disease. Nat Rev Neurol 10：188-9
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