在抗擊新冠肺炎的疫情中，有四個藥物研究方向被寄予厚望，其中，瑞德西韋被認為抑制病毒潛力很高。但實際上，像新型冠病毒這種RNA病毒變異非常快，有時在RNA複製酶上的一個氨基酸變異就會讓病毒耐藥，導致整個藥物失效。另外，從此前作為抗埃博拉病毒藥劑的臨床試驗看，瑞德西韋的治療效果並不好，接受治療的感染者死亡率達53%，而埃博拉病毒感染者的總體死亡率為67%。
所以，對瑞德西韋，不必過分“神化”。在特效藥出現之前，新冠肺炎患者最大的希望，可能還是自身的免疫力。
研製瑞德西韋的藥企吉利德，在艾滋病用藥市場佔有率高達60%，而其研發的丙肝神藥“吉二代”、“吉三代”治癒率高達99%。不過，由於療效好，降低了患者數量，再加上定價過高受到競品擠壓市場，吉利德營收淨利雙雙下滑，目前約800億美元的市值，相較2015年1600億美元的高點已經腰斬。在研藥瑞德西韋能否有效治癒新冠病毒感染者，不僅是“人民的希望”，同樣也是吉利德的希望。
作者:程華秋子 最近，瑞德西韋(Remdesivir)在中國藥界幾乎可以橫著走，由於在抗擊新冠肺炎疫情中被寄予厚望，其被中國人恰如其分地譯成“人民的希望”，而研發出該藥的吉利德(GILD.NSDQ)成了醫藥行業最靚的仔，被譯成“積了德”。
憑藉首款抗艾滋病藥物――替諾韋福(Viread)打開艾滋病用藥市場，又憑藉“丙肝神藥”吉二代Harvoni和吉三代Epclusa站穩腳跟，吉利德成為近10年創新藥企中崛起的新貴，高峰時市值達到1600億美元。
不過，由於吉利德丙肝藥治癒率高達99%，導致病人越來越少，藥物需求也大幅減少，吉利德自2016年以來營收和淨利潤連續下跌，市值也已腰斬至800億美元。
被中國人民寄予厚望卻又充滿爭議的瑞德西韋，尚處於在研征途，它能否在拯救中國患者的同時，也拯救吉利德自己？
01率先投入人體臨床試驗的“神藥”，埃博拉對照實驗中死亡率卻最高？
當疫情進入焦灼階段，確診人數持續上升，仍然沒有明確的治癒方法時，大家開始寄希望於特效藥和“神藥”，以此在與新冠病毒COVID-19的賽跑中爭分奪秒。
目前有四個主要的藥物研究方向被寄予厚望。首先是抗艾滋病藥物克力芝，一種增強型蛋白酶抑制劑，使病毒無法完成組裝和釋放。其有效性目前只是個案，毒副作用不清晰，短期服藥可試，服用需謹慎小心。不過，感染病學家、中國工程院院士李蘭娟稱，克力芝對治療新型冠狀病毒感染的肺炎效果不佳，且有毒副作用。
然後就是李蘭娟院士公佈的阿比朵爾和達蘆那韋。阿比朵爾與達蘆那韋均為廣譜抗病毒藥物。阿比朵爾在俄羅斯上市已近30年，用於防治流行性感冒和其他急性呼吸道病毒感染。目前僅公佈體外試驗的部分數據。李蘭娟院士建議將阿比朵爾、達蘆那韋兩種藥物列入國家衛健委《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》。
而最受的，是有美國患者治癒案例“背書”的瑞德西韋。瑞德西韋也是抗艾滋病藥物，其主要通過阻止病毒在細胞內進行RNA(核糖核酸)的複製，產生作用。目前正處於三期臨床試驗中，療效和副作用仍有待證實。
“特效藥”不止一種，為何尚未上市的瑞德西韋被率先投入人體臨床試驗中？
同阿比朵爾不同，原本研發用於對抗埃博拉病毒的瑞德西韋，屬於在研藥，並未在全球任何國家獲批上市。
新藥研發是個漫長的過程，一般要經過臨床前研究(包括2-3年的研究開發和2-4年的臨床前試驗)、臨床研究及試驗(一般3-7年)、新藥申請、批准上市四個階段，時間戰線很長。瑞德西韋從研發到現在已經用了將近10年的時間，才剛結束臨床二期試驗。
而這次為了抗擊新冠病毒，引入瑞德西韋，屬於“同情用藥”，即對於當下處於危及生命的情況或病情嚴重的患者，如果無其他有效療法選擇(且患者無法註冊參與臨床試驗)，可在不參加臨床試驗的情況下使用尚未獲批上市的在研藥。但目前美國的“同情用藥”案例多針對小規模個案病人，未應用於大規模病人群體。
由於目前新冠病毒感染肺炎並無特效藥，而疫情兇猛，因此，吉利德與中國衛生部門達成了協議，支持對COVID-19感染者開展兩項臨床試驗，以確定瑞德西韋作為冠狀病毒潛在治療手段的安全性和有效性。吉利德無償提供藥物，併為研究的設計和開展提供支持。
2月2日，中日友好醫院發佈消息稱，由該院副院長、呼吸與危重症醫學科主任曹彬牽頭，已在武漢疫區開展瑞德西韋的臨床研究。首批新冠肺炎患者(包括輕、中症患者308例，重症患者453例)2月6日起隨機雙盲接受臨床用藥試驗。
防控疫情緊急時刻，上下企盼的“救命藥”瑞德西韋，自然有它的“過人之處”。
據報道，瑞德西韋ic50值(半抑制濃度)數據理想，化合物結構明確，對抗病毒機理明晰，被認為抑制新冠病毒潛力很高，且其要求的濃度低、活性好。而李蘭娟院士推薦的兩種藥，因為濃度要求太高，患者大劑量用了後可能存在危險，所以，瑞德西韋以在研藥的身份成為備選。
德克薩斯A&M大學化學院劉文設團隊稱，現在所有已公佈的數據驗證都表明，瑞德西韋對人體損傷比較小，且其一期和二期臨床試驗已完成，其對人體的藥理和毒理基本清楚。這個藥物先用到埃博拉病毒上，然後又在中東呼吸綜合徵(MERS)病毒上做了大量試驗，最終證明它對MERS也有效果。MERS病毒、SARS病毒和新型冠狀病毒都是冠狀病毒，屬於同一系。
不過，即使被人寄予厚望，瑞德西韋最後也可能並不會達到大家預想的“神奇效果”。
一方面，瑞德西韋對美國患者效果明顯，但因為新型冠狀病毒這種RNA病毒變異非常快，有時在RNA複製酶上的一個氨基酸變異就會讓病毒耐藥，導致整個藥物失效。所以，其實際效果仍待檢驗。加之“揭盲”要到4月27號，瑞德西韋短期內更難幫上大忙。中國工程院副院長、中國醫學科學院院長王辰院士也表示，各界對這一試驗有期望，但有無效果，還需要等待嚴格的科學試驗結果。
另一方面，從此前治療埃博拉病毒感染者的臨床試驗看，瑞德西韋的治療效果並不好。與其他三款針對埃博拉病毒研製的藥劑同時進行臨床試驗時，接受瑞德西韋治療的患者死亡率高達53%，埃博拉病毒爆發的總體死亡率為67%。基於結果，美國試驗數據和安全監測委員會(DSMB)決定解除瑞德西韋的繼續試驗。
此外，需要重視的是，患者和大眾不應過度放大和“神化”特效藥的作用。
傳染性疾病藥物研發專家洪志博士表示，對重症患者而言，他們的病情和病理非常複雜，比如帶有慢性阻塞性肺病、哮喘這類併發症，也存在過激的免疫反應。光用病毒抑制劑的話，很難確定這些藥物對重症患者的臨床效果。
國家衛健委的新冠肺炎第五版診療方案裡特別提到，“近期網傳雙黃連、克力芝、瑞德西韋等藥物均未在臨床中完成試驗研究，其有效性仍待確認。請民眾千萬不要擅自囤藥或服藥”。
對於“特效藥”，鍾南山院士也表示，臨床試驗可以加快綠色通道，但必須走程序。“很多實驗室找到一個苗頭，就希望馬上完全進入臨床，這個要小心，倫理審查一定要通過。”
所以，科學一定不能有投機心理。可能在特效藥出爐之前，新冠肺炎患者最大的希望還是自身的免疫力。
02吉利德：67.47%收入來自艾滋病用藥的龍頭玩家
吉利德成立於1987年，是一家總部位於美國加州的生物醫藥公司，主要研發包括用於治療艾滋(HIV)、丙肝(HCV)、乙肝(HBV)和流感等病毒的抗病毒類藥物。
1992年，虧損中的吉利德在納斯達克募集了8625萬美元。4年後，吉利德首款獨立研發的新藥Vistide才正式上市，這款藥物用於治療艾滋病患者因為病毒感染引發的視網膜炎。Vistide研發費用高達9000多萬美元，但年銷售額卻從未超過1000萬美元。
讓吉利德打開艾滋病市場，迎來轉機的，是其2001年推出的首款抗艾滋病藥物――替諾韋福(Viread)，2002年吉利德收入達到2.3億美元。
2004年，吉利德再次推出FDC(固定劑量複合劑)的艾滋病藥物特魯瓦達(Truvada)後，徹底打開了艾滋病的市場。此後，其又連續推出了Atripla、Complera、Stribild 等一系列組合藥，鞏固了艾滋病市場的龍頭地位。
西南證券指出，目前在HIV市場格局中，吉利德與GSK銷售收入佔比分別為60%及22%，為該領域龍頭玩家。
讓吉利德市值進一步爆漲的，是一次頗具眼光的戰略併購。
2011年，市值300億美元的吉利德“豪賭”，以112億美元的天價收購了Pharmasset公司。這家公司彼時沒有任何藥物上市，正在開發索非布韋(Solvadi)、吉利德二代(Harvoni)幾款口服丙肝治療藥。索非布韋不久獲批上市，成為了終結“丙肝不可治癒”的“神藥”，每日只需要服用一次，治療週期僅12周，還沒有明顯副作用。
2013年，索非布韋全球銷量高達102.83億美元，推動吉利德營業收入翻了一倍。2015年，吉利德二代上市後賣了138.64億美元。這兩款丙肝治療藥，讓吉利德的股價上升到108美元/股的高點，市值相比收購前翻了5倍達到1600億美元，幫助吉利德一躍成為知名創新藥企業。
不過，因為丙肝特效藥治癒效果太好，該藥的銷量在持續下降。目前，吉利德核心板塊是艾滋病用藥和肝炎用藥；其中超過6成的收入皆來自艾滋病用藥。2018年年報顯示，吉利德的艾滋病用藥的收入為149億美元，佔比達到67.47%；肝炎用藥收入為49.9億美元，佔比為19.43%；心腦血管、抗腫瘤用藥以及抗感染藥，三者的合計佔比還不到12%(圖1)。
圖1：2018年吉利德主營收入的構成
具體來看，目前吉利德銷售額Top5的產品分別是Genvoya、Truvada、Epclusa、Descovy、Harvoni。其中，3種是艾滋病用藥，分別是Genvoya、Truvada和Descovy；銷量最高的Genvoya，2018年創造的營收高達46.24億美元。而曾經以一己之力拉動吉利德業績爆發的丙肝神藥“吉二代”Harvoni，營收已經跌到了12.22億美元；2016年新上市的丙肝藥“吉三代”Epclusa，收入是其1.6倍(表1)。
表1：2016-2018年吉利德藥品銷售數據
03吉利德有多賺錢？每年50億美元的研發費用，撐起80%的毛利率
製藥一直是一件技術含量極高，同時帶有極大博弈成分的事情，特別是創新藥的研發。新藥研發耗時長久、耗資巨大，如果研發出來效果不如預期，就會像瑞德西韋一樣陷入擱置後無人“埋單”的尷尬。但一款新藥如果通過了臨床研究，審批上市，在專利期內往往能帶來鉅額的收入。
吉利德的盈利能力確實對得起它創新藥企業的身份，其淨利潤率和毛利率均處於醫藥行業的中上游。
2019年吉利德的淨利潤率為23.89%，毛利率為79.18%。單從這項數據來看，吉利德的毛利率甚至高於德國製藥巨頭默克集團的69%(表2)。
不過，由於丙肝藥物的銷量持續下滑，吉利德近年的淨利潤率和毛利率均出現下滑，距離2016年毛利率高達85%的頂峰，2019年已經跌回80%左右，稍遜於安進和輝瑞(表3)。
值得一提的是，吉利德的研發和營銷費用都非常高，這是醫藥行業的特性，特別是吉利德還是個創新藥企業，自然研發費用和營銷費用“量價齊高”(表4)。
年報顯示，2018年吉利德的研發投入為50.18億美元，研發費用率達到22.68%。吉利德的研管線集中在HIV領域和肝炎領域。目前，有2個項目處於III期臨床，4個處於II期臨床，4個I期臨床，主要針對HIV病毒、NASH引起的晚期纖維化以及慢性感染乙型肝炎病毒，預期2019Q4和2020年將陸續會有8個品種推出上市。
此外，在血液學、抗腫瘤、炎症、呼吸等領域，吉利德也有6個藥品處於III期臨床，13個處於II期臨床，2019年下半年以來，吉利德新遞交6個藥物申請，其中4個集中在血液和抗腫瘤領域。用於治療免疫炎症的Filgotinib，於2019年第三季度分別在歐洲和日本提交了上市申請。
長期看來，預計吉利德將有15個項目提交NDA申請，覆蓋HIV、肝炎、抗腫瘤等多個領域，包括7個HIV和肝炎類藥品申請。
此外，和研發費用同樣高企的，還有營銷和管理費用。吉利德將市場營銷和財務、人力、法律、行政費用(SG&A)統一計算，近年SG&A費用持續增長。2018年吉利德SG&A費用同比增長了5%到40.56億美元，佔總營收的比例也從2016年的11%漲至18%。
04成敗皆“丙肝神藥”：遭遇瓶頸，整體下滑
目前吉利德市值約800億美元，相較2015年1600億美元的高點已經腰斬。2015年好不容易“上位”的吉利德，為什麼會這麼快就步入下滑軌道？
營收、淨利雙雙下降，是其市值腰斬的主要元兇。年報顯示，2015年吉利德的業績達到高點，當年營收達到326.39億美元，淨利潤達到181.08億美元。此後一路直線下跌，2019年其營收已經下降到224億美元，不到2015年的7成；而淨利潤更下跌到了53.86億美元，不及2015年淨利潤的1/3(表5)。
吉利德盈利的每況愈下，主要是受其丙肝藥業務急速縮水的影響。
2016年，吉三代丙肝藥Epclusa在美國上市後價格異常昂貴，高達1000美元/片，一旦有性價比更高的競品出現時，Epclusa就會陷入尷尬境地。2018年第一季度，Epclusa的美國收入同比大跌63%，而競爭對手ABBVie同期丙肝藥收入環比大漲80%，達9.19億美元。
ABBVie在2017年8月獲批的1-6型丙肝藥Mavyret，定價僅為8周全療程1.32萬美元，對比吉利德的丙肝系列藥Epclusa、Sovaldi、Harvoni的12周全療程7.48、8.4、9.45萬美元，性價比凸顯。即使其實際售價受保險、優惠等影響，也是如此。
需要指出的是，吉利德(或者其他抗病毒的醫藥企業)有一個很“矛盾”的困境：它們生產出來的特效藥一旦有較高的治癒率，讓患者和新感染者數量下降，會直接導致藥物需求量減少。Harvoni和Epclusa的銷量從暴漲到下跌的經歷便是代表。其中，作為索非布韋Sofosbuvir與維帕他韋Velpatasvir的複合製劑，Epclusa適用於全部6種基因型丙肝患者的治療，治癒率高達99%。
丙肝用藥一個療程治癒後，不需要復購，而艾滋病是無法治癒的。這也是為何吉利德的丙肝藥銷售暴漲後馬上縮水，但艾滋病的營收依然屹立不倒的原因。
此外，海外生物醫藥巨頭林立的行業格局，讓吉利德被四面夾擊，難以一枝獨秀，實屬正常。要有增長、擴展新市場，就必須能一直放“大招”，出新藥。
因此，生物醫藥行業是併購最頻繁的行業之一，而且併購規模巨大。近兩年就有多起超過500億美元的併購事件，包括BMS收購了新基、武田收購夏爾以及艾伯維收購了艾爾建。藥企之間的併購可以迅速擴大市場規模，相互獲取優勢資源，產品組合形成互補，同時可以大大降低財務和運營成本，產生協同效應。根據BMS的預計，對新基的收購將會為其節約25億美元的運營成本。
吉利德自然無法“免俗”。從2009年到2019年的20年間，吉利德併購了18家公司，來獲得新藥物的開發權以及相關技術平臺(表6)。
表6：吉利德併購交易情況一覽
為了彌補丙肝藥物收入的下滑，2017年，吉利德斥資119億美元併購Kite Pharma(簡稱“Kite”)，進軍抗腫瘤用藥市場。這家公司是開發CAR-T(嵌合抗原受體T細胞療法，可治療白血病和淋巴瘤)的龍頭之一，擁有抗癌藥物Yescarta，吉利德想借此進入抗癌領域。
但是到目前為止，Yescarta和其競爭對手諾華的CAR-T藥物Kymriah都在苦苦掙扎。Kite在2019年第一季度的業績再次低於預期，其中Yescarta的銷售額僅為9600萬美元，低於此前華爾街預期的1.05億美元。2018年年報顯示，吉利德的抗腫瘤用藥收入僅為4.05億美元，佔比僅為1.83%。
除了抗腫瘤市場，吉利德還想進入炎症和非酒精性脂肪肝炎(NASH)領域，但其寄以厚望的抗炎藥Filgotinib在兩項臨床試驗中“均未達到主要終點”――換言之就是失敗了。治療NASH的Selonsertib首個三期臨床也未成功。
顯然，吉利德正面臨危機。而這次，藉助抗擊新冠疫情，瑞德西韋在中國快速進入臨床試驗，吉利德大方表示藥物免費，其實這對於吉利德也是一次翻盤的機會。
05“牆內”業績承壓，“牆外”的瑞德西韋概念股在中國瘋漲
2019年全年，吉利德股價下跌7%，而標普醫藥板塊整體則上漲17%。在治癒美國首例新冠病毒患者之前，吉利德的股價一度已經下滑到7年新低；而治癒消息證實後，吉利德股價在消息當天一度上漲超過7%。截至2月10日收盤，吉利德股價為68.99美元/股，市值達到873億美元，近10日的漲幅達到8.08%。
臨床試驗結果還未出來，吉利德能否借瑞德西韋翻盤尚未得知。但大洋彼岸的A股中，瑞德西韋相關概念股已經開始聞風而動(表7)。
2月4日起，博騰股份和永太科技雙雙五連板。其中，永太科技與吉利德在產品研發、供應方面合作多年，包括供應抗丙肝病毒藥物索非布韋的中間體等。博騰股份2月7日稱，已收到核心客戶吉利德的在研藥瑞德西韋中間體訂單的確認函件。
而澄清了合作“緋聞”的公司，隨後就遇冷。九洲藥業在澄清與吉利德未就瑞德西韋開展實質性合作後，2月7日“炸板”收跌。唯一的共同點是，它們目前的市盈率都遠遠超過了作為緋聞主角本身的吉利德，按2019年53.86億美元淨利潤為基準，吉利德當前的市盈率不到16倍。
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