BOA大会来袭，四项重磅研究刷新肺癌治疗！
来源丨医学界肿瘤频道
2018年7月5日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）携手北京市希思科临床肿瘤学研究基金会共同举办的“临床肿瘤学新进展学术研讨会——Best of ASCO® 2018 China”，在安徽省合肥市正式拉开序幕。来自我国各地的近2500名专家学者，汇聚于此，共同对近一年来的肿瘤多领域研究热点进行交流和讨论。
CSCO作为ASCO的兄弟学会，在每年的ASCO年会之后，举办Best of ASCO会议，使我国学者能够更加及时方便地获悉当年最新的临床肿瘤学研究进展的内容。时至今日，BOA China已经举办第十届，今年ASCO年会的主题是：“Delivering Discoveries: Expanding The Reach of Precision Medicine”（传递新知：拓展精准医学疆域）。
在CSCO秘书长江泽飞教授的开幕式主持和CSCO理事长李进教授的致辞发言后，会议正式进入正题。
江泽飞 教授
李进 教授
会议的第一个专场即是我国第一大癌种——肺癌，在近年免疫治疗研究热议不断的大背景下，肺癌的免疫治疗也在如火如荼地向前推进。
在非小细胞肺癌专场中，来自福建省肿瘤医院的林根教授和中国医学科学院肿瘤医院的王书航教授对今年ASCO会议中非小细胞肺癌领域具有重要意义的临床研究进行了解读。
KEYNOTE-407：卡铂和紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇联合或者不联合帕博利珠单抗（ Pembrolizumab）用于转移性鳞状 NSCLC治疗的Ⅲ期研究
近几年，免疫抑制剂的出现为肿瘤的治疗开辟了新的疆土，免疫治疗的临床研究已经渗透进各类肿瘤。既往研究证明，抗PD-1单抗单药在多种肿瘤包括肺癌治疗中均有效，且药物安全性良好。
在晚期NSCLC一线治疗中，帕博利珠单抗作为单一疗法，与含铂二联化疗方案对比，PD-1单药治疗显著提高了NSCLC（PD-L1TPS≥50%）的总生存期（OS），无论是鳞癌还是非鳞癌；
在联合治疗中，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类药，与培美曲塞+铂类药方案（PP方案）治疗非鳞NSCLC相比，显著提高了患者OS，安全性可控，且疗效与PD-L1 TPS表达无关。
那么在转移性鳞状NSCLC中，帕博利珠单抗联合化疗是否也能取得同样优越的疗效呢？KEYNOTE-407给出了很好的答案。
帕博利珠单抗联合化疗延长患者OS
与单纯化疗（卡铂+紫杉醇或卡铂+白蛋白紫杉醇）相比，帕博利珠单抗联合化疗显著延长患者的OS（15.9个月 vs. 11.3个月）。相比单纯化疗组，死亡风险降低36%（HR=0.64）。
无论PD-L1表达的情况下，与单纯化疗（卡铂+紫杉醇或卡铂+白蛋白紫杉醇）相比，帕博利珠单抗联合化疗显著延长患者的OS：
在PD-L1表达阴性的人群中，死亡风险降低39%（HR 0.61）；
在肿瘤细胞表达PD-L1 TPS在1-49%的人群中，死亡风险降低43%（HR 0.57）；
在TPS≥50%的人群中，死亡风险降低36% （HR=0.64）。
帕博利珠单抗联合化疗延长患者PFS
与单纯化疗（卡铂+紫杉醇或卡铂+白蛋白紫杉醇）相比，帕博利珠单抗联合化疗可显著延长患者的无疾病进展生存期（PFS）。相比于单纯的化疗方案，降低了疾病进展或死亡风险近50%（HR=0.56）。
安全性
在不良反应方面，帕博利珠单抗联合化疗治疗的安全性与之前在针对转移性非小细胞肺癌患者的帕博利珠单抗联合化疗的临床研究中观察到的结果一致。
总结KEYNOTE-407研究结果
帕博利珠单抗联合化疗显著改善OS（HR0．64），优于单纯化疗：
所有PD－L1TPS水平均能观察到获益：TPS＜1％ HR为0.61，TPS1－49％ HR为0.57，TPS≥50％ HR为0.64；
应用帕博利珠单抗联合化疗同样改善PFS（HR 0.56）和客观缓解率ORR（P＝0.0004），且缓解更持久；
两组不良事件的发生率及严重程度基本相似；
观察到的事件和已知帕博利珠单抗联合化疗的安全性一致，未发现新的安全性事件，
由于不良事件中断治疗的比例在帕博利珠单抗联合化疗组较高，但总体普遍较低，
免疫相关不良事件在帕博利珠单抗联合化疗组更频繁，发生率和严重程度和帕博利珠单抗单药治疗观察到的一致。
研究数据建议帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇或者白蛋白结合型紫杉醇应成为一线治疗转移性状 NSCLC新的标准方案，不用考虑PD－L1表达。
IMpower131： Atezolizumab联合卡铂／紫杉醇或卡铂／白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期非小细胞肺鳞癌的Ⅲ期随机研究-PFS和安全性的初步分析
IMPOWER 131研究纳入PD-L1任意表达水平的晚期鳞状NSCLC患者，将其随机分配至三个治疗组：A组：Atezolizumab+卡铂+紫杉醇；B组：Atezolizumab+卡铂+白蛋白结合型紫杉醇；C组：卡铂+白蛋白结合型紫杉醇。
此次ASCO报告的结果主要集中于B组和C组的疗效和生存分析，B组和C组的ITT人群中达到了主要研究终点PFS。
Atezolizumab联合化疗改善患者PFS
在治疗前6个月，两个治疗组的PFS曲线大致并行，但随着治疗时间延长，两条曲线逐渐分开。相比C组单用化疗，
B组Atezolizumab联合化疗，显著改善患者PFS（12个月PFS率：24.7% vs. 12.0%），降低29%的疾病进展或死亡风险（HR=0.71）。
在PFS的各亚组分析中，B组Atezolizumab联合化疗均优于C组单独化疗。尤其是PD-L1亚组分析中，Atezolizumab联合化疗相比单独化疗组的PFS获益可见于所有PD-L1表达人群。
OS数据尚不成熟
本次研究也对ITT人群进行了首次OS中期分析，在治疗的前15个月，B组和C组的OS曲线几乎完全重合（12个月OS率：55.6% vs. 56.9%），生存获益无统计学意义。
15个月之后，生存曲线逐渐分开（24个月OS率：31.9% vs. 24.1%），但总体来说OS数据尚不成熟。
总结IMpower131研究结果
ITT人群中 Atezolizumab联合卡铂／白蛋白结合型紫杉醇（B组）对比卡铂／白蛋白结合型紫杉醇组（C组）达到了主要终点之ー：研究者评估的PFS；
B组对照C组的PFS获益可见于所有PD-L1表达人群，在PD-L1高表达人群中获益更为显著；
Atezolizumab联合卡铂／白蛋白结合型紫杉醇安全性可管理，和既往药物所知安全性一致，未见新的安全性事件；
OS仍需继续随访，预计2018会进一步报道OS更新中期分析数据。
KEYNOTE-042：一项在PD－L1表达率≥1％的进展期/转移性NSCLC一线治疗中比较帕博利珠单抗与含铂化疗方案的疗效与安全性的开放性Ⅲ期研究
在派姆单抗单药一线治疗NSCLC方面，之前的小型临床试验KEYNOTE-024研究表明，在PD-L1 TPS≥50%且不存在EGFR或ALK靶向突变的转移性NSCLC患者中，派姆单抗单药治疗相比含铂化疗显著改善患者PFS和OS，并且具有更好的安全性。
基于这项研究，FDA批准派姆单抗在PD-L1 TPS≥50%的晚期NSCLC患者中用于一线治疗，目前大约有1/3的患者符合该条件。
然而，这仅是一项小型临床研究，且对于大量PD-L1 TPS≤50%的无EGFR或ALK突变的转移性NSCLC患者来说，化疗仍然是绕不过去的选择。
KEYNOTE-042研究旨在探索帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）NSCLC患者的地位。
总结KEYNOTE-042研究结果
相较含铂化疗方案，帕博利珠单抗于一线治疗伴PD-L1 TPS≥50％，≥20％和≥1％的晚期/转移性NSCLC患者，可显著提升OS。
3个亚组的HR（95％CI）分别为069（0.56-0.85），0.77（0.64-0.92）和0.81（0.71-0.93）；
帕博利珠单抗在更高PD-L1表达水平人群中的更巨大获益，与过往帕博利珠单抗单药治疗NSCLC相关研究中的结果相一致；
在一项针对TPS为1-49％人群的探索性分析中，HR＝0.92（0.77-1.11，95％CI），无统计学差异。
在本研究中，帕博利珠单抗未能表现出PFS的显著获益。
根据外部数据监测委员会的建议，研究将继续评估后续随访得出的PFS数据。
于PD-1全表达水平的人群中，帕博利珠单抗治疗组的DOR显著优于化疗组。
尽管药物暴露时间更长，帕博利珠单抗治疗组依然有着更低的治疗相关不良事件发生率。
安全性数据与过往的帕博利珠单抗相关研究观察相一致；
更好的安全性数据提示，帕博利珠单抗是PD－L1表达各个亚组的 NSCLC患者可选的最佳治疗方案之
基于本研究有效性和安全性的结果，帕博利珠单抗单药推荐作为PD-L1表达/不伴EGFR突变及ALK融合局部晚期或晚期非小细胞肺癌的一线方案。
对比纳武单抗（Nivolumab）＋伊匹木单抗（Ipilimumab），Nivolumab＋化疗，和化疗一线治疗PD－L1表达＜1％的晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性：来自 checkmate227的结果
Checkmate227是一项开放、随机、多部分的期临床研究，旨在对比以 nivolumab 为基础的治疗与化疗在未经化疗的晚期非小细胞肺癌 NSCLC患者的疗效和安全性。
该研究达到主要终点之一： nivolumab联合 ipilimumab延长了肿瘤突变负荷（TMB）≥10个突变／兆碱基（ mut/Mb）的无进展生存期（PFS）；
患者获益是持久的，并且独立于PD－L1表达水平和组织学类型。
最近的研究表明：在非鳞 NSCLC患者化疗联合抗PD-(L)1治疗相比单纯化疗，可改善疗效。在这项研究中，研究者对比了nivolumab联合 ipilimumab、nivolumab联合化疗、单纯化疗在PD-L1表达＜1％的患者的疗效和安全性。
nivo + 化疗显著延长患者PFS
在PD-L1<1%的晚期NSCLC患者中，
nivo + 化疗相较单纯化疗延长了PFS（5.6个月 vs 4.7个月），降低26%的疾病进展风险（HR 0.74，95%CI: 0.58~0.94）。两组患者的1年PFS率分别为26%和14%。
nivo +化疗显著改善患者ORR和DOR
nivo +化疗相比化疗显著提高患者ORR（36.7% vs. 23.1%），延长患者中位反应持续时间（DOR）（7.2个月vs. 4.7个月），一年以上DOR率分别为28%和24%。
高肿瘤突变负荷且PD-L1<1%时，nivo + 化疗PFS优于单纯化疗
对于高肿瘤突变负荷（TMB≥10 mut/Mb）且PD-L1<1%的患者，nivo +化疗相比单纯化疗显著延长患者PFS（6.2个月 vs 5.3个月）；
对于低肿瘤突变负荷（TMB＜10 mut/Mb）且PD-L1＜1%患者，nivo +化疗与单纯化疗的PFS无统计学差异。
并且在高肿瘤突变负荷（TMB≥10 mut/Mb）且PD-L1<1%的患者中，nivo+ipi获得了比nivo + 化疗更长的PFS延长。
nivo+ipi组3~4度不良反应更少
在安全性方面，与nivo+ipi组和单纯化疗组相比，nivo+化疗组患者出现更多3~4度不良反应。
总结Checkmate227研究结果
在PD-L1表达＜1％的NSCLC患者中，Nivolumab＋化疗 vs 化疗，PFS HR为0.74，与其他抗PD-(L)1联合化疗的研究一致。
除免疫治疗（IO）＋IO外，TMB检测可以用于指导临床选择IO＋化疗患者。
在PD-L1表达＜1％的患者中，TMB高（≥10 mut/Mb）的亚组人群， nivolumab＋化疗对比单纯化疗的PFS益处增加；
低TMB（＜10 mut/Mb）并且PD-L1表达＜1％的患者，nivolumab无论是联合化疗还是 ipilimumab似乎均没有PFS的益处。
在高TMB（≥10 mut/Mb）且PD-L1表达＜1％的患者中，nivolumab＋ ipilimumab对比 nivolumab＋化疗，疗效持续更持久并且1年PFS率更高。
nivolumab＋ipilimumab对比nivolumab＋化疗，3-4级TRAES更少。
关于检查点抑制剂，ASCO 2018之前我们知道些什么？
1. 不考虑病理类型，单药帕博利珠单抗在TPS＞50％的患者中疗效优于化疗；
2. 在进展期非鳞非小细胞肺癌的患者中，化疗+帕博利珠单抗优于单用化疗；
3. 肿瘤突变负荷（TMB）是除了PD-L1之外的另一个生物标志物。
关于检查点抑制剂，ASCO 2018之后我们知道了什么？
一线非鳞癌
1. TPS≥50％：单药帕博利珠单抗还是卡铂+培美+单药帕博利珠单抗：
选择时需要考虑并发症、毒性等因素
2. TPS为1％-49％或未知：
卡铂/培美曲塞/帕博利珠单抗
卡铂/培美曲塞/贝伐珠单抗/atezolizumab
3. TPS＜1％和TMB＞10 mut／Mb时，以下治疗方案疗效优越：
Ipilimumab / nivolumab（FDA未批准）
化疗 / nivolumab（FDA未批准）
生物标记物的选择，取决于检测试剂的可及性，治疗的迫切性，以及是否要求无化疗的治疗方案。
一线鳞癌
1. TPS≥50％：单药帕博利珠单抗或卡铂/紫杉类/帕博利珠单抗（FDA未批准）
选择时需要考虑并发症、毒性等因素
2. TPS＜1％-49％：卡铂/紫杉类
卡铂/白蛋白紫杉醇/Atezolizumab未成熟；
似乎只在PD-L1高表达（TC3 or IC3）人群中有效。
（本文为医学界肿瘤频道原创文章，转载需经授权并标明作者和来源。）
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