腦出血是指由多種原因導致腦血管破裂而引起的腦實質出血，在臨床上屬於常見病、多發病。據統計
，世界範圍內每年初次腦出血人數超過1億，大多數死亡或者殘疾。導致不良後果的主要原因之一是顱內壓的變化，而影響顱內壓變化的主要因素是血腫量與血腫周圍的水腫。1. 腦水腫的分類
根據腦水腫發生機制及其分佈特點，國際上將其分為4種類型：1）血管源性腦水腫；2）細胞毒性腦水腫；3）間質性腦水腫；4）滲透壓性腦水腫。若≥2種腦水腫同時存在則稱之為混合性腦水腫。腦出血後腦水腫多為血管源性腦水腫、細胞毒性腦水腫、混合性腦水腫。
血管源性腦水腫是由靜脈壓力升高引起，主要機制是為緊密連接蛋白的分解從而破壞血腦屏障（blood brain barrier，BBB），最終導致滲出液及細胞外液進入腦實質；細胞毒性水腫的特徵為細胞內液體和Na+的積累導致細胞腫脹；細胞毒性水腫形成後，滲透液被破壞而引起液體外滲，早期並無BBB破壞。在腦損傷的臨床病理生理學中，血管源性水腫的形成和恢復的時間窗與細胞毒性水腫是不同的：在發生缺血性腦卒中後，6 h內即可觀察到細胞毒性水腫，1 d內逐漸消退；相反2~3 d之內血管源性水腫才會形成，並將持續約14 d。
1.1 血管源性腦水腫
1.2 細胞毒性水腫
細胞毒性水腫常見於缺血性腦卒中與肝功能衰竭，主要由ATP離子泵破壞和細胞與腦組織之間滲透壓改變而引起。在腦細胞和膠質細胞內，液體之間的的交換由通道蛋白通道完成，早期並未破壞BBB；腦缺血後，血流量減少，葡萄糖供應相應減少，從而導致ATP酶減少，進而使得細胞內的Na+堆積，造成細胞內晶體滲透壓升高，因此當細胞外的液體流入細胞內時，腦組織的水分與顱內壓並不會增加，而只會破壞細胞的新陳代謝。
1.3 間質性腦水腫
多見於梗死性腦積水，主要是因為腦脊液不能通過正常途徑吸收，導致腦室內腦脊液壓力升高，腦脊液經過室管膜向腦室周圍白質滲出，因此也稱為積水性腦水腫。因腦室擴大，室管膜擴張，腦室表面結構及通透性改變，部分腦脊液溢出腦室擠入附近的白質，故腦室內腦脊液壓力的高低與此類腦水腫的程度直接相關。其特點是：主要位於腦室周圍的白質中，BBB完整；常見於梗阻性腦積水。
1.4 滲壓性腦水腫
此類腦水腫與急性水中毒、抗利尿激素分泌不足綜合徵、血漿低Na+低滲透壓密切相關。其發生機制為細胞外液的滲透壓急性下降，為維持滲透壓平衡水，分向腦細胞內轉移，主要特徵是：1）灰質、白質均有水腫，以白質更為明顯；2）水腫液主要聚集於膠質細胞；3）細胞外間隙不擴大，血-腦脊液屏障無破壞；4）水腫液滲透壓低，Na+，K+濃度均低，後者更為明顯。這類水腫主要由細胞外液的低滲壓引起，其特點是：BBB完整，細胞內和細胞外同時受累；常見於急性水腫中毒及低鈉血癥。
2. 腦水腫形成的關鍵因素及抗水腫藥物可能的靶點
腦水腫的形成是多種分子作用的結果，其中包括水通道蛋白（aquaporins，AQP）、MMPs、血管滲透因子、炎性反應等最終導致血管源性腦水腫及細胞毒性腦水腫，這些分子已經成為新的抗水腫靶點。
2.1 AQP
2.2 MMPs
MMPs主要負責和參與細胞外基質分子膠原蛋白、層粘連蛋白及纖連蛋白的降解，目前已分離並鑑別出26個MMPs家族成員，其中MMP-9主要在中樞神經系統發揮其作用。腦出血後MMP-9被激活並過度表達，進而導致腦血管細胞外基質成分降解、血管結構完整性遭到破壞及血-腦脊液屏障通透性增加，最終導致腦水腫形成。此外，MMP-9主要存在星形膠質細胞、小膠質細胞、神經元細胞及內皮細胞內，還可導致不同程度的神經元損傷及壞死，進而加重腦出血患者腦水腫或造成再出血。
MMP抑制劑可減輕腦水腫。其中被廣泛應用的MMP抑制劑GM6001可減少小鼠腦出血後的損傷和腦的體積（主要是減少腦含水量）。其他廣譜MMP抑制劑，如BB-1101和MMI270，在動物實驗中也被證實可降低實驗動物的BBB通透性和腦水腫、腦出血、腦缺血及冷傷。這些研究成果提示MMP抑制劑是抗血管源性水腫藥物的主要候選者。
2.3 VEGF
2.4 RBC，Hb及鐵離子
2.5 炎性細胞
炎性細胞在顱內的表達主要為白細胞與小膠質細胞。正常生理作用下，白細胞難以通過BBB進入顱內，但腦出血後腦水腫的BBB破壞可導致白細胞進入顱內，併發生炎性反應。白細胞進入腦細胞後，可激活星形膠質細胞與小膠質細胞，促使進一步的局部損傷及BBB破壞。據研究，炎性反應與嗜中性粒細胞活化、自由基形成、IL-6及TNF-α的表達有關。出血後腦組織周邊的半暗帶有可能是由於神經保護因子受體拮抗作用導致的。
3. 結語
腦出血後腦水腫是一種致命的病理狀態，已在臨床上使用的抗腦水腫藥物近幾十年來一直未取得突破性的發展，因此瞭解各種血管源性和細胞毒性水腫的發病機制，對抗水腫藥物的發展是至關重要的。作為BBB通透性過高的誘導劑，VEGFs和MMP9一直是主要的焦點。在腦水腫中，VEGF和MMP9的增加已被證實，臨床上可通過抑制VEGF和MMP9以減輕BBB破壞，減少血管源性水腫。同時，鐵離子及炎性細胞可作用於細胞毒性水腫及血管源性水腫，雌性激素和小劑量肝素應用也可相應地抑制腦出血後引起的腦水腫。血管源性和細胞毒性水腫的時間窗和發生率與腦損傷的發病機制不同。在腦缺血中，細胞毒性水腫發生在腦損傷後第1天，2~4 d後發生血管性水腫。因此，抗血管源性和細胞毒性水腫藥物的施用時機及劑量是十分重要的。本文所介紹的一些候選藥物正在進行臨床試驗，有望成為新型抗腦水腫藥物。
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