編者按：
隨著微生物組與我們健康存在關聯的證據不斷增加，生物技術行業對開發針對微生物組的治療方法的興趣也在不斷增加。
儘管如此，微生物組行業仍處於早期，而且面臨著的主要挑戰之一是我們需要開發一種只殺滅特定微生物而不損害體內其它微生物的方法。
因此，噬菌體療法應運而生，登上了微生物行業的舞臺。
今天我們就來介紹一家專注於開發噬菌體療法的初創公司——以色列的 BiomX 公司。
專注噬菌體療法：BiomX公司
Joel Grimwood 正在和死神抗爭：用於維持生命的心臟植入物上生長出了一種對抗生素毫無反應的細菌，這種細菌感染了他的胸骨，汙染了他的血液，在慢慢地吞噬他的胸部組織。
Grimwood 植入的心臟泵本來是一種用於等待心臟移植手術期間的短期解決方案，但一旦發生感染，心臟泵就難以安全移除。因為移除手術可能會將金黃色葡萄球菌這種可怕的多重耐藥菌引入體內，那麼這將更快地將他置於死地。
由於感染，4 家醫院拒絕了 Grimwood 的移植手術。3 年來，Grimwood 經歷了大約 40 次手術刮傷，胸部留下了一個明顯的開放性傷口。最後，他的醫生選擇了一種特別的策略：將吞噬細菌的病毒注入他的體內。
Grimwood 說，在開始日常治療後，僅僅過了一週，他就覺得自己明顯好轉，精力變得更加充沛。
他說：“好像這種病毒真的把細菌都吞噬了，而且當所有的細菌消失後，這種病毒也跟著一起消失了。”接受治療的一個月後，Grimwood 接受了心臟移植手術。
Grimwood 是大約 50 名在美國接受過噬菌體治療的患者之一。
噬菌體是一種可以感染特定細菌、真菌等微生物的病毒，而噬菌體療法則是一種利用天然或工程化的噬菌體靶向消滅某些細菌使微生物組恢復健康狀態的方法，這種觀念起源於 20 世紀的俄羅斯，不過直到最近才引起大家的廣泛關注。
在美國和全球其它地方，研究人員和藥物生產商都在押注，認為噬菌體療法可以幫助我們解決抗生素抗性細菌和其他超級細菌所造成的問題，同時還能幫助我們精確調控微生物組。
他們說，噬菌體療法可能是一種可生物降解的“智能炸彈”，因為它們可以被編輯成為只消滅某種細菌的“炸彈”，而不會像抗生素那樣炸燬人體內共生的其他有益菌株。
當然，也有很多人已經開始行動，試圖將這種治療方法變為現實，比如今天我們要說的這家來自以色列的初創公司——BiomX 公司。
BiomX公司
BiomX 公司致力於使用天然和合成噬菌體開發定製的噬菌體治療，旨在消滅慢性疾病（如炎症性腸病）中的有害細菌以及影響皮膚外觀的細菌。
該公司 BiomX 公司成立於 2015 年，有 3 位創始人：一位創始人是麻省理工學院的 Timothy K. Lu 教授，他專門研究抗菌病毒的基因工程。另外兩位是來自於以色列魏茲曼科學研究所的科學家，一位是人體微生物組方向的專家 Eran Elinav 教授，另一位則是基因工程和細菌遺傳學方向的專家 Rotem Sorek 教授。
或許因為 BiomX 公司不僅結合了微生物組和噬菌體這兩個熱門的醫學領域，而且還擁有強大的創始人背景，所以自其誕生就備受投資者和行業巨頭們的關注。
2017 年 5 月，BiomX 公司宣佈完成 2400 萬美元（近 1.7 億人民幣）的 A 輪融資，A 輪融資的投資者有 OrbiMed、強生、武田創投等。
2019 年 2 月，BiomX 公司宣佈在上述巨頭的進一步支持下完成了 B 輪融資，總共籌集 3200 萬美元（近 2.3 億人民幣）。
2019 年 7 月，BiomX 和空白支票公司 Chardan Healthcare Acquisition Corp 完成合並，從而在紐交所上市。
2020 年 2 月，特拉維夫證券交易所批准 BiomX 公司普通股上市。
當前，該公司的投資者還有 Seventure 基金、Mirae 基金、日本 SBI 基金等。
雖然 BiomX 公司錨定的方向本身就被市場看好，但是實際上針對噬菌體療法的初創公司不止 BiomX 公司一家，那麼該公司有什麼特別的呢？為何能吸引到如此多的大佬呢？我們不如先來看看這家公司正在做什麼。
治療診斷，雙管齊下
BiomX 公司正在研發的管線有 4 條，分別針對痤瘡、炎症性腸病（IBD）、原發性硬化性膽管炎（PSC）和結直腸癌（CRC）。
針對痤瘡的 BX001 是該公司的首個管線，該管線與一家國際化妝品公司合作。
BX001 是一種噬菌體雞尾酒（噬菌體混合物），通過靶向與痤瘡相關的痤瘡丙酸桿菌來控制皮膚微生物，從而改善皮膚的外觀。研究已經顯示BX001對抗生素抗性的痤瘡丙酸桿菌具有活性，同時不會傷害皮膚上的其他微生物。此外，該藥物還能穿透生物膜。
近日，BiomX 公司宣佈了 BX001 的化妝品臨床I期的積極結果。該研究達到了兩種劑量的 BX001 的安全性和耐受性的主要終點指標，並且與安慰劑相比，高劑量的 BX001 顯著降低了痤瘡丙酸桿菌的水平。
而 BX002 則是針對 IBD 的一種定製噬菌體雞尾酒，旨在消除與 IBD 發作相關的細菌靶標，這些靶標是由慶應義塾大學的 Kenya Honda 博士發現的。這些細菌被發現具有促炎作用，可能與 IBD 的發作和加重有關，不過該藥物仍處於臨床前研究階段。
BX003 也是一種定製的噬菌體雞尾酒，它針對一種從 PSC 患者的腸道微生物組中分離出肺炎克雷伯氏菌的特定菌株。研究表明這種菌株會破壞腸道的上皮屏障，目前也處於臨床前研究階段。
而針對結直腸癌的的藥物目前仍處於開發階段。
除此之外，BiomX 公司還與強生公司共同合作開發 IBD 診斷性生物標誌物，以預測哪些患者會對強生針對 IBD 的關鍵藥物之一做出最佳反應。
BiomX 首席商務官 Assaf Oron 談到 IBD 相關的研發項目時表示：“有一天，您可以通過少量糞便樣本對微生物組進行分析，以找出最適合您的藥物，或者醫生可以開出噬菌體來管理 IBD 並控制炎症反應。”
不過，不論是噬菌體療法，還是標誌物的開發，要使之成為可能都要依賴於該公司特有的技術平臺。
強大的計算平臺
針對噬菌體療法，BiomX 公司開發了包含兩個要素的平臺，第一個要素是要能夠準確檢測出哪些細菌發生的變化與疾病有關，或者說哪些細菌正在傷害著宿主，第二個要素是選擇性攻擊的能力，也就是開發出能夠靶向特定細菌的噬菌體。
針對前一個要素該公司建立了一個專用於目標細菌挖掘的平臺。基於患者數據、體內外數據和動物驗證模型，公司會利用其專有的計算平臺對細菌進行篩選。具體地，該平臺會評估多個參數包括患病率、細菌相對丰度以及這些指標與臨床表型的相關性。
確定了目標細菌後，BiomX 公司將選擇最合適的噬菌體，並對其進行必要的合成生物學改造。然後在體內外對噬菌體混合物進行優化，以實現最佳的活性，從而滿足第二個要素。
而標誌物的確定則依賴於 BiomX 公司的另一關鍵性技術平臺——XMarker 平臺。
XMarker 平臺使用獨特的基於宏基因組學的方法來發現微生物組特徵，並將其進一步發展成為生物標誌物。該平臺結合了超高分辨率 DNA 分析，並利用人工智能技術和大規模的雲計算資源，來構建具有高靈敏度和特異性的分類菌庫。
XMarker 平臺的人工智能技術最初來自於魏茲曼科學研究所 Eran Segal 教授開發的神奇算法。隨後，在 2017 年，BiomX 公司收購了一家名為 RondinX 的公司，以進一步完善該算法。
除上述平臺以外，為了保證臨床試驗的藥物提供，並掌握第一手數據，BiomX 公司還將在以色列建立一個噬菌體生產工廠。
噬菌體制造器：臨床工廠
2019 年 9 月，BiomX 宣佈將在以色列建造一個臨床設施，該設施能夠在 20~40 升的生物反應器中製造宿主細菌，以生產噬菌體。
該設施位於以色列的 Ness Ziona，將主要用於生產 BiomX 公司的候選藥物 BX002。
BiomX 公司表示：“該工廠計劃為第一階段和第二階段的臨床試驗提供材料支持。一旦完成，每年將進行大約 25 次生產活動，不過，未來可能會進一步擴大以滿足更大的需求。”
這一生產過程包括以下步驟：
首先，在一個 20~40 升的生物反應器中培養宿主細胞並感染生產特定的噬菌體。
感染後，收集含有噬菌體的細菌裂解液，通過液相色譜和切向流動過濾（TFF）進行純化。
最後，將所得到的純化噬菌體在無菌環境中過濾，構成藥物。
雞尾酒中的每種噬菌體都以類似的方式加工，並在藥物生產階段合成。目前，生產團隊包括 10 名員工，他們將支持 BX002 計劃中的臨床試驗的上游生產、下游淨化和相關的質控。
雖然目前有一些公司已經能夠提供 GMP 標準的噬菌體生產服務，但是考慮到競爭的靈活性，BiomX 公司最終選擇了自己建設。
BiomX 公司表示：“擁有和操作我們自己的製造設施，使我們能夠密切監督和控制生產過程，從而不斷提高我們的能力，並能夠及時滿足我們的製造需求，這將為我們提供競爭優勢。此外，快速靈活地應對新的臨床前和臨床數據的能力將會使我們能夠相應地修改噬菌體雞尾酒。”
圖片來源：iStock/Marcin Klapczynski
會成為標準療法嗎？
雖然目前對噬菌體療法的效果尚無定論，但是許多人相信未來噬菌體療法將成為某些疾病的標準療法。
BiomX 公司的首席執行官 Jonathan Solomon 說：“我們是拿著錘子找釘子，並非每種疾病都可以由特定類型的細菌解釋，但是我們會發現越來越多滿足這一條件的疾病，並且我們可以擁有追隨它們的精密工具。”
不過 BiomX 公司戰略與業務發展副總裁 Assaf Oron 也表示，雖然針對痤瘡的 BX001 臨床進展順利，但是針對其他疾病如 IBD 的產品可能需要更長的時間。
那麼，BiomX 公司真的能將人們對噬菌體療法的希望轉變為實實在在的治療新方案嗎？這個更久的時間又是多久呢？
參考資料：
1.https://www.biomx.com/
2.https://bioprocessintl.com/bioprocess-insider/facilities-capacity/coming-of-phage-biomx-building-clinical-plant/
3.https://www.labiotech.eu/interviews/phages-modulating-microbiome/
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