正如醫生及其家屬所熟知的那樣，雖然阿爾茨海默病已經被深入研究了幾十年，但人們對大腦中導致阿爾茨海默病的分子過程仍然知之甚少。
現在，馬薩諸塞大學阿姆赫斯特分校的研究人員稱，分析理論和分子模擬技術的新發現為澱粉樣纖維的生長和大腦病理學提供了更好的理解。
正如資深作者Jianhan Chen所指出的，“澱粉樣蛋白假說”是有希望的——澱粉樣蛋白纖維是阿爾茨海默病、帕金森病和其他神經退行性疾病的中心特徵。
“但這個過程真的很難研究，”他說。
“多年來，人們認為纖維可能是大腦中的有害因素。但是，在數十億美元的投資未能開發出治療阿爾茨海默病的藥物之後，這種想法受到了真正的質疑。我們現在認為纖維不是有毒物質，但它是早期的形式，可溶性低聚物或原纖維。這就是我們想要研究的。”
Chen和第一作者Zhiguang Jia，Chen的計算生物物理實驗室的研究科學家，探索了構建塊肽如何形成纖維。
“我們對這項工作感到非常自豪，因為據我們所知，我們第一次描述了纖維生長的全面過程。我們說明，致病突變的影響常常來自許多小擾動的累積效應。一個全面的描述對於產生可靠和可測試的假設是絕對關鍵的，”他補充道。
他們使用原子模擬的多尺度方法的細節發表在《美國國家科學院院刊》上。
Chen補充道:“這個過程緩慢且非常複雜。所有的非生產性途徑通常是隱藏的，從來沒有被全面和定量地描述過。它就像月亮的黑暗面。”
Chen表示，他們的模型“沒有參數，完全基於物理，不需要擬合或假設。”
他和Jia首先關注的是肽在無序溶液中的行為。Chen指出，這一過程始於肽的部分展開構象。
他們描述了生產性和非生產性的聚合過程，並指出非生產性的聚合過程可能需要很長時間才能從交互中脫離出來。
“這就像在沒有小路的樹林裡徒步旅行，”陳說。
“這就像一個迷宮。如果一種肽選擇了錯誤的途徑，它就會重新開始，並多次重試。”
他說，一個關鍵的洞見是解釋了這麼多非生產性的途徑——太多的可能性——這些途徑減緩了運動，造成了“動力瓶頸”。
他指出，另一個重要的觀點是，生物物理學家所稱的“能源景觀”是至關重要的。
對於“普通”的結構蛋白，儘管它們非常複雜，但它們摺疊得很快，因為底層的能量結構很好，能夠支持快速、有效的摺疊。
他補充說，相比之下，纖維生長髮生在“非常平坦”的能源環境中。
“在你掉到洞裡之前會有很多很多的錯誤會導致纖維的形成。”
他說，生物化學家稱之為“非引導搜索”，並補充說“笨手笨腳”是描述它的好方法。
生物物理學家指出，這種非導向系統的建模和表徵是極其困難的。
“要使用模擬來預測整個過程，你需要對整個迷宮進行完整的描述，否則你永遠也無法掌握它，而這幾乎是不可能的。為了全面地描述搜索空間，你必須折衷肽建模的分辨率。例如，當你限制模型的分辨率時，你就無法準確地捕捉到疾病突變的影響。”
他說，這些相互衝突的要求——解決方案和完整性——必須同時得到滿足。
“我們的方法是第一個同時滿足兩者的方法。這是我們的技術突破之一。”
“我們展示瞭如何在原子水平上實現肽搜索過程的描述。我們通過觀察澱粉樣蛋白-肽的突變如何影響纖維生長來證明我們的方法。我們的結果表明，我們可以複製已知的這些突變，加上在實驗中觀察到的特殊的非加性突變。這意味著兩個位置都可能發生突變，任何一個都會使纖維生長更快，但如果兩個位置都發生突變，纖維生長就會變慢。”
編譯/前瞻經濟學人APP資訊組
原文來源：
https://www.sciencedaily.com/releases/2020/04/200429191906.htm
