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豬miRNA調控蛋白質相互作用“雙色網絡”預測及呼吸道病毒病系統生物學分子機制分析
王芬（2014） 張德禮
摘 要
蛋白質相互作用是細胞中最重要的功能元件之一。目前，科學家特別關注miRNA調控蛋白質相互作用雙色網絡的研究。這不僅有助於理解miRNA在蛋白質相互作用網絡中的微調作用，而且也可以為疫病診斷提供科學依據。高致病性豬繁殖與呼吸綜合徵（HP-PRRS）和豬流感（SI）嚴重危害養豬業。在本研究中，我們預測出豬的蛋白質相互作用網絡，並構建出miRNA調控蛋白質相互作用的雙色網絡，研究了高致病性豬繁殖與呼吸綜合徵病毒（HP-PRRSV）和甲型H1N1亞型豬流感病毒（SIV）感染豬的系統生物學分子機制，為理解疾病的生物過程提供參考。論文的研究內容如下：
（1）本研究使用三種方法預測豬的蛋白質相互作用網絡：基於同源比對、domain-motif互作（D-MIST）和motif-motif互作（M-MIST）的方法，分別預測出20213、331484和218705對蛋白質相互作用，並將它們合併為一個網絡，得到567441對互作。接著對網絡的拓撲特性進行分析，並用PFAM DOMAIN註釋和GO註釋對網絡進行驗證。在PFAM DOMAIN驗證中，分別有70、10495和863對互作與PFAM DOMAIN互作對相關，為便於比較，我們分別建立以上三種方法的10000個隨機網絡，分別有4.24、66.79和44.26對與PFAM DOMAIN互作對相關。在GO註釋中，分別有52.68%、75.54%和27.20%的互作對共享GO術語。但在構建的三種10000個隨機網絡中，沒有任何隨機網絡的百分率達到我們預測的網絡。接著，我們計算預測結果的準確性和精確性，準確性分別是0.92、0.53和0.50，精確性分別是0.93、0.74和0.75，說明預測的網絡比較可靠。本研究對於以後研究蛋白質的功能也有相當大的價值。本研究還建立了豬的蛋白質相互作用對外共享網站http://pppid.songbx.me/，互作數據以及打分情況均已分享在該網站上。最後，將本課題組前期獲得的HP-PRRSV感染仔豬的的差異表達蛋白質數據和磷酸化蛋白質數據用我們構建的蛋白質相互作用網絡進行分析，發現可能參與HP-PRRS發病過程的關鍵蛋白，分別是Q6QA25（Tropomyosin alpha-3 chain）、Q29214（60S acidic ribosomal protein P0）、Q31068（MHC PD14 transplantation antigen）、Q2XQY5（Tropomyosin 3）、Q8SPS7（Haptoglobin）、Q69DK8（Complement C1s subcomponet）和P01965（Hemoglobin subunit alpha），可能作為治療的靶標；通過GO富集分析發現激素反應、受傷反應、對溫度刺激的反應、呼吸系統發育、炎症反應等生物過程可能對於闡明HP-PRRS的發病機制起關鍵作用。
（2）首次建立豬miRNA調控蛋白質相互作用雙色網絡，得到282867個豬miRNA調控的蛋白質相互作用，並對其進行通路分析，發現通路之間存在一些相互作用。另外，本研究還預測出2457個豬的miRNA調控疾病相關蛋白質相互作用。將100個文獻報道的疾病相關miRNA映射到miRNA調控疾病相關蛋白質相互作用中，共得到2040個miRNA調控疾病蛋白相互作用，說明預測結果的可靠性較高。將這2040個miRNA調控疾病蛋白質相互作用進行GO富集分析，發現在生物過程中，它們的功能主要體現在應激反應、癌症、炎症等方面，再一次說明這些蛋白質相互作用與疾病相關。因此，該miRNA調控疾病蛋白質相互作用網絡為疾病診治和藥物研發提供了一定的理論依據。最後，將本實驗室前期測得的HP-PRRSV感染仔豬肺臟、頜下淋巴結和血清的差異表達蛋白質應用於構建的miRNA調控蛋白質相互作用雙色網絡，發現可能作為治療HP-PRRS靶標的蛋白質和miRNA，分別是B8XSI6（Phosphatase and tesin-like protein）、P01965（Hemoglobin subunit alpha）、P20305（Gelsolin）、Q31068（MHC PD14 transplantation antigen）、Q6QAQ1（Actin, cytoplasmic 1）和A1XSY8（E3, SUMO-protein ligase EGR2）以及miRNA ssc-miR-145-3p、ssc-miR-30a-5p、ssc-miR-30b-5p、ssc-miR-30c-5p、ssc-let-7a、ssc-let-7c、ssc-let-7d-5p、ssc-let-7e、ssc-let-7f、ssc-let-7g、ssc-let-7i、ssc-miR-181c、ssc-miR-182和ssc-miR-23a。
（3）對HP-PRRSV和H1N1亞型SIV感染仔豬發病過程的系統生物學分子機制進行分析。從豬的蛋白質相互作用網絡和miRNA調控的網絡中提取出本課題組前期用HP-PRRSV和H1N1病毒感染仔豬實驗鑑定出的肺臟、頜下淋巴結、血清差異蛋白、磷酸化蛋白和差異miRNA參與的網絡。通過對網絡分析發現差異蛋白B8XSI6（Phosphatase and tesin-like protein）、Q2XQY5（Tropomyosin 3）、B5APU3（Actin-related protein 2-like protein）、Q31068（MHC PD14 transplantation antigen）、Q29214（60S acidic ribosomal protein P0）、P09571（Serotransferrin）、Q04967（Heat shock 70kDa protein 6）、Q6QA25（Tropomyosin alpha-3 chain）、P01965（Hemoglobin subunit alpha）、B5APU8（Actin related protein 2/3 complex subunit 3）、P20305（Gelsolin）、Q69DK8（Complement C1s subcomponet）、Q8SPS7（Haptoglobin）和Q9GMA7（Alpha-1-antichymotrypsin 1）以及磷酸化蛋白P15981（SLA classⅡ histocompatibility antigen, DQ haplotype D alpha chain ）、Q4AC39（MHC class I antigen）、Q547Q5（MHC classⅡantigen ）、Q19LF1（Nuclear receptor corepressor 2）、Q32YV9（Proteasome 26S subunit non-ATPase 4）和Q29214（60S acidic ribosomal protein P0）在HP-PRRSV感染仔豬的發病過程中具有重要的作用。ssc-miR-15a、ssc-miR-15b、ssc-miR-16、ssc-miR-195、ssc-miR-30a-5p、ssc-miR-30b-5p、ssc-miR-30c-5p、ssc-miR-181c、 ssc-miR-20a、ssc-miR-20b、ssc-miR-32，ssc-miR-153和ssc-miR-145-3p以及 7個miRNA協同調控蛋白質模塊在HP-PRRS的發病機制中具有重要的作用。在miRNA調控差異磷酸化蛋白網絡中鑑定出11個miRNA共同調控B6CVD6（Thioredoxin domain-containing 4），推測這個調控可能是HP-PRRS發生的重要因素。並且識別出感染H1N1亞型SIV各個時間點差異miRNA調控的差異互作蛋白主要參與免疫反應、激素反應、繁殖、求偶行為和交配行為等過程。以上研究可為從系統水平上了解呼吸道病毒感染仔豬的發病機制提供理論依據。
流感病毒多重序列比對數據庫構建與重配規律分析
劉敏（2012）張德禮
摘 要
流行性感冒病毒，簡稱流感病毒，是對人類危害最大的幾種病毒之一，具有較高的致病率與致死率。流感病毒能夠導致季節性流行性感冒，嚴重時能引發世界性的流感大流行。20世紀全球一共出現過3次世界性流感大流行（即1918年H1N1、1957年H2N2和1968年H3N2流感大流行）。此外，2009年墨西哥流感也是由甲型H1N1流感病毒引發的。為了減少流感疫情給人類帶來的損失，人類已經在抗流感藥物和疫苗方面投入了大量的人力和資金。同時，大規模流感病毒基因組測序工程和全球各大實驗室已經產生了大量的流感病毒序列數據，人們可以越來越方便地獲取流感病毒序列數據資源及其相關分析工具。
對於許多研究分析而言，多重序列比對都是必不可少的。但由於各種技術原因，進行高精度成千上萬條序列的多重序列比對是比較困難的。本研究利用鄰接策略成功構建了手工編輯的流感病毒多重序列比對數據庫，旨在覆蓋全部公開序列數據，將多重序列比對問題轉變為序列檢索問題，從而進行快速、準確和大規模的多重序列比對分析，加速流感病毒序列數據收集處理工作。
甲型流感病毒基因組是分節段的，一共包含8條負鏈RNA。因此，當多株流感病毒同時侵染同一細胞時，由於片段包裹錯誤，將來自不同毒株的片段包裹到同一子代毒株中，進而形成重配毒株。本研究採用重配模擬的方法，對甲型H3N2亞型流感毒株序列數據進行了重配頻率評估。使用線性迴歸和迴歸預測分析發現，H3N2亞型流感病毒在整個進化歷程中可能並不存在重配偏好，即從全局角度上來看，在毒株重配過程中基因組片段更傾向於隨機組合。
本研究首次引入重配群劃分模型，將流感病毒重配分析問題轉變為重配群劃分問題。通過系統發育分析、統計分析或者基因型分析都能對流感病毒重配關係進行一定的分析，最終都能將病毒毒株集合劃分為一個個相互獨立的群體。因此，重配群劃分分析在重配分析中具有重要的地位。另外，依據Rabadan等人介紹的統計方法，結合聚類分析和群體結構劃分得到兩種重配群劃分方法：重配群聚類和重配群隨機劃分。前者是將重配群劃分問題轉變為聚類分析問題，通過重配距離將各個毒株劃分到不同的分枝上，同一重配群中的毒株傾向於具有較小的重配距離。後者則是通過構造一個損失函數來衡量一個重配群劃分的合理性，使得合理的重配群劃分具有最小的損失，從而將重配群隨機劃分轉變為一個關於損失函數的最優化問題。
雞microRNA新基因預測與檢索自動化軟件系統及Web可視化
張飛（2011）張德禮
摘 要
MicroRNA是在真核生物中發現的內源性的非編碼RNA，簡稱miRNA，長度大約為22至25個核苷酸。miRNA的主要作用是在基因轉錄後水平發揮調節作用，是一種重要的調節分子。它參與生命過程中一系列調節。miRNA的作用機制是通過作用於相應靶標來參與細胞調控。每個microRNA可以有多個靶基因，而幾個miRNA也可以調節同一個基因。這種複雜的調節網絡既可以通過一個miRNA來調控多個基因的表達，也可以通過幾個miRNA的組合來精細調控某個基因的表達。
自從第一個miRNA發現至今，很短的十幾年時間內，有關miRNA的研究突飛猛進。目前，miRNA數據庫（miRBase17.0）中的miRNA數量已達到15172條，雖然每一種生物的miRNA總數難以確定，生物信息學研究表明，miRNA佔動物基因總數的1-5%，雞的miRNA總數約為1000條（Stark 2005）。因此，還存在大量雞miRNA未被發現。
雞是一種重要的經濟動物，在人們生活生產中佔有重要的地位，同時它也是重要的人類疾病研究模型。在miRBase17.0中，已經收錄人類miRNA1424條，但是雞的miRNA只有499條。已經收錄在miRBase中的雞的miRNA多數都是基於其保守性發現的，而基於序列保守性預測miRNA的方法準確性較低，而且速度太慢，難以在短時間內預測出大量miRNA。另一方面，基於序列保守性的預測方法也無法預測已經發現miRNA沒有同源性的miRNA。本實驗中，我們綜合了以往關於miRNA研究發現的miRNA所具有的特徵，將其抽象成相應的數學模型，作為篩選pre-miRNA的條件，採用Java語言開發了預測miRNA的軟件包：GlaMiRFilter。另外，還基於支持向量機開發了一款雞的pre-miRNA分類器：GluMiRPred。最後，我們還採用JSP語言開發了預測雞的新miRNA的網絡平臺，為進一步研究雞的miRNA提供支持。
本研究利用miRBase中收錄的雞的pre-miRNAs構建了訓練集和測試集，我們給予SVM訓練得到預測模型Glu_train_300_125並利用測試集對我們的預測軟件進行評價，發現其敏感度達到100%，特異性是88.4%，準確性是90.3%。 這些結果證明GluMiPRed是一個有效區分雞pre-miRNA的分類器，該分類器具有較高的準確性。最後，我們利用GluMiPRed對雞的基因組進行掃描，預測得到了7471條候選雞pre-miRNAs。目前，還沒有一款miRNA預測軟件是專門針對雞的。為了驗證我們開發的軟件對雞miRNA預測具有特異性，我們利用豬的miRNA構建了測試集進行檢驗，得到的結果是該軟件在豬的數據集上的敏感度只有74%，從而證明該軟件對雞的miRNA預測具有特異性。
結 論
1．預測得到7471條雞pre-miRNA候選序列。利用GluMiRFilter和GluMiRPred對雞基因組序列進行切割、篩選，預測得到了7471條可能的雞pre-miRNA。
2．開發出雞pre-miRNA篩選軟件包: GluMiRFilter。GluMiRFilter能夠根據pre-miRNA特有的序列結構特徵，對具有類似髮夾結構的序列進行篩選，去除不具有真正pre-miRNA序列結構特徵的序列。
3．開發出基於SVM預測雞pre-miRNA的分類器：GluMiRPred。由於雞pre-miRNA序列數量很少，給雞pre-miRNA分類器的構建帶來很大的困難。我們經過不斷嘗試，構建出一個完全以雞的序列為基礎的雞pre-miRNA分類器：GluMiRPred。
4．開發出預測雞miRNA的web平臺。為提高雞miRNA預測軟件的易用性，我們還開發出B/S模式的web平臺。用戶只需要通過瀏覽器就可以訪問該系統http://vir.nwsuaf.edu.cn。
功能相似蛋白質挖掘及蛋白質相互作用網絡預測平臺
宋寶興（2013） 張德禮
摘 要
蛋白質之間的相互作用有的發生於蛋白質複合體內部，有的僅僅是多個或兩個蛋白質之間短暫的相互作用。這種蛋白質之間的相互作用及其不斷的變化對生物體的功能、新陳代謝發揮著十分核心的作用。許多蛋白質之間的兩兩相互作用整合在一起就形成了蛋白質相互作用網絡。蛋白質相互作用（網絡）的預測和分析對於揭示生物學奧秘起著十分重要的作用。
本文探討了一種基於蛋白質相互作用網絡挖掘物種內功能相似蛋白質的方法。使用圖論為計算模型，應用最短路徑算法，以蛋白質相互作用網絡和蛋白質序列作為輸入數據，挖掘到了大量功能相似蛋白質。通過與傳統的序列比對算法比較分析發現，大量的功能相似但是序列相似性較低的蛋白質得到展現。另外通過功能相似蛋白質和序列相似性的關係比較分析，驗證了同源和趨同進化難以區分這一理論，並且結果中有很多這種二者之間關係分不清是同源還是趨同進化的蛋白質對。與物種間的功能相似蛋白質相比較，物種內功能相似蛋白質可能會涉及到較少的免疫排斥反應，在醫藥生產、工業應用方面具較大的應用潛力。
蛋白質相互作用網絡是由許多個蛋白質之間的兩兩相互作用整合而來的，蛋白質相互作用的預測已經成為一種需求廣泛的研究技術，也是一個被廣泛研究的領域，現在已經有很多不同的理論被應用於蛋白質相互作用的預測。由於每種理論都有各自的側重點，相關研究發現基於單純一種理論的蛋白質預測方法會有較高的假陰性，因此通常要同時採用幾種方法進行綜合分析。但是現有的蛋白質相互作用預測方法往往對輸入數據的要求複雜，操作繁瑣，有的還沒有成熟的軟件。輸入數據簡單、操作便捷、易用易懂的蛋白質相互作用預測方法亟待開發。我基於蛋白質相互作用位點附近序列的保守性，開發了一種只需要蛋白質序列作為輸入數據的算法，基於同源聚類模型開發了一套只需要蛋白質序列作為輸入數據的軟件，朝蛋白質相互作用預測易用性這個方向邁出了重要的一步。
蛋白質相互作用（網絡）的預測是一種十分耗費計算資源的工作，現有的很多方法沒有相應的軟件發表，而是隻給出了算法。雖然有一些運行在命令行模式下的軟件發表，但是這類軟件的操作方式往往令普通用戶望而卻步。而用戶體驗較好的軟件設計方式往往又滿足不了這類工作巨大計算量的需要。因此我們開發了包括基於蛋白質相互作用特徵序列保守性、蛋白質二級結構保守性、同源聚類分析等方法的一整套蛋白質相互作用預測的在線服務，並架設在配置較高的網絡服務器上。通過這種方式既解決了用戶體驗的問題、也解決了蛋白質相互作用網絡預測和分析對較大計算量的需求。
最後以小麥為例，對在線平臺進行了測試，驗證了蛋白質相互作用網絡預測和基於蛋白質相互作用網絡挖掘物種內功能相似蛋白質兩個主要功能模塊整合在一起使用的可能性。
結 論
本文采用圖論模型，使用蛋白質相互作用網絡數據進行了物種內功能相似蛋白質的挖掘。經過對不同進化等級的六個物種，來自兩個數據庫的數據進行預測，使用TO方法證明這種方法的可靠性。對結果分析發現同源和趨同進化蛋白質有時很難區分。
利用蛋白質結合位點附近的序列保守性構建了可用於蛋白質相互作用預測的矩陣。蛋白質相互作用的預測往往需要的信息繁雜，計算量較大，我構建了一種僅僅依靠序列信息對蛋白質相互作用進行預測的方法。
最後開發了一個蛋白質相互作用預測和基於蛋白質相互作用網絡挖掘物種內功能相似蛋白質的在線服務。通過各種最新的可視化技術，使得這一類的分析變得穩定、用戶友好。
