二十碳五烯酸乙酯（以下簡稱IPE）是目前唯一一個降低心血管風險的EPA製劑。
有效的降脂治療，已成為動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）管理的基石，對ASCVD的防控具有重要意義。目前，以他汀為基石的調脂方案已被廣泛應用於血脂異常患者的治療，但對於單獨應用他汀無法達到血脂目標的患者，增加劑量不僅不能實現大幅度降脂的目的，還會增加藥物帶來的副作用。
新冠肺炎疫情在全世界快速蔓延，各國感染人數激增，全球防疫形勢不容樂觀。在疫情影響下，美國心臟病學學會（ACC）宣佈改為線上舉辦虛擬會議，備受關注的血脂領域最新研究結果也正式公佈。
2020年4月3日，由中國醫師協會心血管內科醫師分會名譽會長/中華醫學會心血管病學分會候任主任委員馬長生教授、哈佛大學醫學院附屬布萊根婦女醫院介入心血管項目執行主任Deepak L. Bhatt教授以及來自馬里蘭大學醫學中心預防心臟病中心的Michael Miller教授共同主持的“2020 ACC 中美對話”線上會議順利進行。“對話”詳細解讀了REDUCE-IT研究的臨床意義，並就後他汀時代的心血管殘餘風險管理進行了深入探討。
“2020 ACC 中美對話”線上會議
Deepak L. Bhatt教授首先致辭：“很高興有此機會代表美方，與中國同行共同探討全球心血管領域的最新進展，尤其是在當前的新冠肺炎疫情背景下，這樣的交流就變得更加有意義。我希望今天的對話能夠為大家帶來一些有價值的啟迪和思考。”
馬長生教授表示：
“
目前中國的新冠肺炎疫情已經得到了有效控制，希望美國也能儘早打贏這場‘沒有硝煙的戰爭，同時，我也希望，今天的交流能夠進一步深入我們對心血管殘餘風險管理的認識，推進心血管領域相關研究的進展。
”
馬長生教授
中國醫師協會心血管內科醫師分會名譽會長、
中華醫學會心血管病學分會候任主任委員
李勇教授從兩方面介紹了心血管殘餘風險的管理進展。首先，甘油三酯（TG）是他汀治療後心血管殘餘風險的重要組成部分；其次，IPE在降低TG的同時，可顯著降低心血管死亡、非致死心臟病發作和非致死卒中的相對風險。
李勇教授
●甘油三酯是識別心血管風險的生物標誌物
李勇教授表示：
“
以往我們過於重視降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的重要性，忽視了其他具有促動脈粥樣硬化作用脂蛋白在ASCVD發生發展過程中的重要性。
2019年公佈的《動脈粥樣硬化患者甘油三酯升高的管理中國專家共識》認為：LDL-C下降僅能降低22%的心血管事件風險；若在此基礎上強化他汀治療，即使LDL-C≤1.8 mmol/L，合併TG的增高仍只能使心血管事件和死亡風險降低一半。因此，TG升高是他汀治療後心血管殘餘風險的重要組成部分。
”
近些年雖然有較多臨床研究圍繞TG的降低進行，但並不是所有研究都取得了陽性結果。
“例如，HSP2 trial就發現，已知或未知煙酸相關副作用所致嚴重不良事件（SAE）明顯超標：用藥4年後，煙酸組每1000人中約有30名患者發生SAE。
但與煙酸“全軍覆沒”的悲慘結局相比，REDUCE-IT研究首次證實了在他汀藥物治療的基礎上，聯合IPE作為干預手段能夠將首次心血管事件的發生率降低25%。
所以，我們可以肯定：在實現LDL-C達標後，若要進一步降低ASCVD風險，必須對富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）進行干預。而截至目前，有且僅有IPE能夠在降低TG的同時，帶來其他顯著的心血管獲益。“李勇教授如是說。
那麼，在以往非他汀類藥物的血脂治療相關研究中，我們都取得了哪些進展與突破呢？
● 非他汀類藥物顯著降低殘餘心血管風險
Michael Miller教授說道：“已有多項研究表明，使用非他汀類藥物能夠顯著降低殘餘心血管風險。例如，IMPROVE-IT研究6年的隨訪結果顯示，在辛伐他汀基礎上加用依折麥布，主要終點風險較單用他汀顯著降低（32.7% vs 34.7%），絕對風險降幅（ARR）2%。
Michael Miller
馬里蘭大學醫學院心血管病學、流行病學和公共衛生學教授
另一項納入了全球49個國家、27564名受試者的FOURIER研究也表明，evolocumab可使LDL-C水平下降59%。且與安慰劑相比，evolocumab能夠使主要終點事件（心臟病發作、卒中等）降低15%，第一年後，較嚴重的次要終點（心血管死亡、心臟病或卒中）風險降低25%。
● FDA推薦使用IPE
2019年12月13日，美國食品藥品監督管理局（FDA）通過了將IPE（商品名為Vascepa）作為最大耐受他汀類藥物的聯合治療，以降低心肌梗死、卒中、冠狀動脈血運重建和不穩定型心絞痛需住院治療的風險。用於TG水平升高（≥150 mg/dL）的成人患者以及已確診心血管疾病或糖尿病伴≥2種其他心血管疾病危險因素的患者。
美國糖尿病學會（ADA）頒佈的《2020年美國糖尿病診療標準》也指出，“確診ASCVD或伴有其他心血管危險因素的患者，經過他汀治療後LDL-C達標，但甘油三酯仍在1.5-5.6 mmol/L範圍內時，可考慮聯用IPE治療”。
此外，2019年，美國國家脂質協會（NLA）、美國心臟學會（AHA）、巴西心血管學會（BSC）、歐洲心臟病學會（ESC）和歐洲動脈粥樣硬化協會（EAS）均發表了相似的立場聲明稱，建議IPE （Vascepa）用於ASCVD風險的降低。2018年，日本動脈粥樣硬化協會（JAS）也更新了指南：使用IPE或者貝特與他汀類藥物聯合治療ASCVD。（II級證據，B級推薦）。
3 探索IPE的作用機制
——第一個有心血管獲益的EPA製劑
● 後他汀時代，IPE正崛起
2018年，美國心臟協會年會（AHA 2018）公佈了REDUCE-IT研究的結果，證實大劑量（4g/d）IPE能夠降低首次心血管事件的發生率：在他汀藥物治療的基礎上，降幅可達25%。2019 ACC更新了REDUCE-IT數據，認為IPE可有效降低繼發心血管事件發作風險，且效果較首次事件的預防效果更佳。
● IPE和Omega-3和魚油膳食補充劑的區別
“但我們常說的魚油全名為魚油膳食補充劑，只能作為保健品使用。常見的魚油膳食補充劑DHA（二十二碳六烯酸）含量約佔12%，EPA（二十碳五烯酸）含量佔17%，其他物質含量高達71%。但IPE是將EPA乙酯化，將EPA-EE（即IPE）純度提高至96%的同時，也大大提升了EPA的穩定性。”孫藝紅教授說道。
孫藝紅教授
EPA和DHA雖然同屬於Omega-3脂肪酸，但DHA主要分佈在神經系統，維護神經元細胞膜的穩定；EPA則主要分佈在脈管系統，維持血管內皮細胞細胞膜的穩定。另外，在魚油中，真正可以抑制載脂蛋白B中不同顆粒氧化的並不是DHA，而是EPA。
EPA還可以通過抑制LDL-C氧化，在多個層面阻礙炎症，如減少泡沫細胞生成、抑制單核細胞遷移、影響內皮細胞粘附，進而阻礙自由基生成和穿過磷脂雙分子層、抑制脂質氧化過程以及膽固醇結晶區域生成。
● EPA相關臨床研究
在EPA的相關研究方面，VITAL和ASCEND試驗發現，接受處方Omega-3脂肪酸治療並不會降低主要心血管事件（MACE）的發生率。
JELIS研究則顯示，1.8 g/d EPA與他汀類藥物聯用（普伐他汀10 mg/d或辛伐他汀5 mg/d），能夠減少19%主要冠狀動脈事件，且MACE的降低具有顯著統計學意義（p=0.011）。
EVAPORATE研究也表明，在9個月預先指定的期中分析，和安慰劑相比，IPE組低衰減斑塊減少21%（p=0.469） ；非鈣化斑塊減少19%（p=0.010） ；斑塊總量減少42%（p=0.0004） ；纖維斑塊減少57%（p=0.011）；鈣化斑塊減少89%（p=0.001）。研究者還發現，當使用IPE 9個月後，可以帶來動脈粥樣硬化獲益。
“所以，我們有理由相信，在'後他汀時代'，IPE與他汀藥物的強強聯手，將會開啟心血管風險管理的新時代，讓更多心血管患者獲益。“孫藝紅教授總結道。
3 REDUCE-IT研究照亮IPE應用前景
● 口服IPE+他汀，心血管獲益顯著
REDUCE-IT研究表明，在他汀類藥物的作用之上，口服IPE可使主要終點事件風險降低25%（HR 0.75; 95% CI: 0.68-0.83; p<0.001），同時可使次要終點事件風險降低26%（95% CI：0.65-0.83；P<0.001）。
ACC 2019公佈的研究結果顯示，與對照組相比，IPE可將總事件數從89次/1000人年降低至61次/1000人年，總降幅達到30%（RR 0.70, 95% CI 0.62-0.78, P<0.0001）。具體來看，在他汀類藥物的基礎上添加IPE，可將首次發作的心血管事件降低25%，第二次發作的心血管事件降低32%，第三次降低31%，第四次或更多次發生心血管事件的降幅更是高達48%。
在ACC.20/WCC上公佈的最新研究，則是根據治療中血清的EPA水平，從低到高將患者分為了三組，並在兩次相臨隨訪中取平均值。結果顯示，IPE組EPA的三分位數（平均每次就診）與心血管事件發生率的降低具有強烈的負相關性。最高EPA三分位組的相對風險降低37%，是最低三分位組的2.5倍（P＜0.0001）。
Bhatt教授指出：
“
血液中的EPA水平越高，患者的心血管事件、心血管死亡甚至總死亡率的發生率就越低。
”
Deepak L. Bhatt教授
美國哈佛大學醫學院附屬布萊根婦女醫院介入心血管項目執行主任
另外，在安全性方面，兩組患者總體不良事件和嚴重不良事件的發生率均無顯著性差異。
● 口服IPE+他汀，不同亞族人群均有獲益
亞組分析結果顯示，在他汀治療且獲得良好的LDL-C控制的基礎上，ASCVD極高危或高危患者接受IPE 4 g/d的治療，能夠獲得顯著的心血管臨床獲益，尤其對易於反覆再發ASCVD事件的患者。從該角度看，ASCVD危險程度越高的患者，IPE治療的臨床轉歸改善越明顯。
另外，對於確診的ASCVD患者或ASCVD高危的糖尿病患者，如果TG水平＞1.5 mmol/L，採用IPE4 g/d治療能顯著降低首次發生以及隨後發生的所有心血管病轉歸事件。
最後，與安慰劑組相比，對TG起始水平正常的人群來說，在他汀基礎上服用IPE 4 g/d也能將主要終點事件的發生風險降低21%。
至此，與會專家的課題分享告一段落。隨後，在場專家們（除以上專家外，還有彭道泉教授、郭藝芳教授、施仲偉教授、唐熠達教授及劉靜教授等）圍繞後他汀時代的心腦血管殘餘風險管理進行了激烈討論，精彩紛呈。智慧的碰撞，我們下期來呈現！
資料：
[1]動脈粥樣硬化患者甘油三酯升高的管理中國專家共識.《中華全科醫 學》.2019,17(5):709-713.
[2]Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. N Engl J Med. 2019; 380:11-22. Bhatt DL.
[3]Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. J Am Coll Cardiol. 2019;73:2791-2802.
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