免疫治療PD1/PDL1/CTLA4單抗風靡於各個癌種，然而，單藥治療數據有限，多項試驗顯示免疫單藥在部分腫瘤中失敗。近期，一款新型免疫藥物雙特異抗體興起，這類藥物可同時抑制免疫雙靶點的屬性，不但能提升療效，理論上毒性也會比免疫雙藥聯合用法來的低。其中，PD1/CTLA4雙抗AK104就在去年SITC會議公佈了數據，結果亮眼，國內也在開展試驗，一起看看。
AK104後線治療實體瘤，低毒有效！國內實驗正在開始招募
AK104是康方生物研發的IgG1雙特異抗體，已獲得NMPA（中國）、TGA（澳大利亞）和FDA（美國）臨床試驗批件，已在全球啟動並展開了臨床I、II期試驗。
2019年SITC會議公佈，在澳洲開展的AK104 1a期遞增劑量研究中，共納入55例經標準治療失敗的晚期實體瘤患者，接受0.2/0.5/1/2/4/6/10mg / kg 每2周1次給藥。患者的中位治療持續時間為56天。
既往沒有接受過PD-1/PD-L1治療、給予AK104劑量>= 2mg/kg且可進行療效評估的25位患者中，有6位患者表現出部分緩解，ORR（客觀緩解率）為24％（持續緩解時間範圍為2+到11.1+月），DCR（疾病控制率）為44%。腫瘤緩解的患者包括三陰乳腺癌、胃癌、結直腸癌等。
安全性方面，AK104的3級及以上治療相關AE（不良反應）發生率只有10.9%，3級及以上免疫相關AE發生率為3.63%，患者耐受性良好。
AK104在澳洲的初步成績不錯，目前國內也正在進行Ib/II臨床試驗，納入肝癌、食管癌、宮頸癌等晚期實體瘤患者。
除了AK104，全球還有多種免疫雙特異抗體在研發，其中以M7824處在研發最前線，期待這些“二代PD1”給腫瘤治療帶來革新！
M7824最高ORR高達85.7%，四款國內“二代PD1”進入臨床！
M7824是PDL1和TGF-β雙特異抗體。I期開放性進行中的臨床試驗納入了80例既往鉑類化療進展的晚期NSCLC（非小細胞肺癌）患者。入組患者不允許既往接受過免疫治療。患者按1:1隨機接受500mg或1200mg（2期臨床推薦劑量）的M7824治療。78.8%的患者既往接受過一線治療，其餘接受過二線及以上治療方案。
在總人群中，ORR為21.3%，DCR為40%，中位DOR（緩解持續時間）為14.1個月。500mg及1200mg劑量組的ORR分別為17.5%和25%，DCR分別為32.5%及47.5%，中位DOR分別為14.1個月和未達到。根據PDL1表達進行分層，PDL1陽性患者的ORR為27.6%。在PDL1高表達患者中，ORR可以達到61.5%，其中在1200mg組的ORR甚至飆到85.7%！M7824的療效根據PDL1表達升高，獲益也越來越明顯。
總人群的中位PFS（無進展生存期）為1.6個月，1年PFS率為20.1%。500mg及1200mg組的PFS分別為1.4個月和2.7個月。在500/1200mg劑量組都觀察到，隨著PDL1表達升高，PFS逐漸延長。在1200mg組中，PDL1表達陽性患者的中位PFS為9.5個月，PDL1高表達患者可以達到15.2個月。
總人群的中位OS（總生存期）為13.6個月，500mg/1200mg組的OS分別為10.9個月和15.6個月（1年生存率為44.6%和65.5%）。兩個劑量組的OS也隨著PDL1表達升高而升高。在1200mg組中，PDL1陽性及PDL1高表達的患者OS都未達到。
1. 四大國產“二代PD1”進入臨床研究
① PD1/PDL1雙抗：信達IBI318進入臨床試驗，全球領跑
2019年上旬，信達的PD1/PDL1雙抗IBI318新藥臨床試驗(IND)申請，近日已獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准，擬在患者體內開展針對血液腫瘤及晚期實體瘤的臨床試驗。據悉，IBI-318是由禮來公司與集團共同發現，並由集團負責在中國進行開發。IBI318同時阻斷PD-1及PDL1信號轉導途徑，並增強免疫突觸的形成，從而加強抗腫瘤活性。該藥為全球首個PD1/PDL1雙抗類在研藥，也是國產新藥，非常值得期待。
② PDL1/TGFβ雙抗：恆瑞SHR-1701已經步入臨床
恆瑞醫藥的在研雙特異性抗體SHR-1701可同時靶向於PD-L1和TGF-β兩個靶點，機制與M7824類似，目前處於Ⅰ期臨床研究階段（CTR20181823），用於治療晚期惡性實體瘤患者，這是首家進入臨床階段的國產“2代PD1”，在國外已經進行到了II期研究。我們共同期待國產新一代PD1日後帶來的驚喜。
③ PD1/CTLA4雙抗：兩個國產藥進入臨床，PD1/CTLA-4雙抗抗癌活性優於PD1單藥！
近日，齊魯製藥集團首個MabPair組合抗體技術生物新藥QL1706宣佈啟動中國Ⅰ期臨床試驗，該藥為PD1與CTLA-4的雙抗。上文提到的，國內康方生物的AK104是PD1/CTLA4雙抗，1期臨床試驗已經在進行。
展 · 望
目前，全球免疫雙抗類藥物研究火熱，不同靶點的雙抗藥物都在研發中，其中以PD1、CD19、CTLA4、PDL1等靶點為最多見。期待這些新藥未來能把腫瘤治療再推向另一巔峰，開創出全新的高效治療時代！
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