免疫治疗PD1/PDL1/CTLA4单抗风靡于各个癌种，然而，单药治疗数据有限，多项试验显示免疫单药在部分肿瘤中失败。近期，一款新型免疫药物双特异抗体兴起，这类药物可同时抑制免疫双靶点的属性，不但能提升疗效，理论上毒性也会比免疫双药联合用法来的低。其中，PD1/CTLA4双抗AK104就在去年SITC会议公布了数据，结果亮眼，国内也在开展试验，一起看看。
AK104后线治疗实体瘤，低毒有效！国内实验正在开始招募
AK104是康方生物研发的IgG1双特异抗体，已获得NMPA（中国）、TGA（澳大利亚）和FDA（美国）临床试验批件，已在全球启动并展开了临床I、II期试验。
2019年SITC会议公布，在澳洲开展的AK104 1a期递增剂量研究中，共纳入55例经标准治疗失败的晚期实体瘤患者，接受0.2/0.5/1/2/4/6/10mg / kg 每2周1次给药。患者的中位治疗持续时间为56天。
既往没有接受过PD-1/PD-L1治疗、给予AK104剂量>= 2mg/kg且可进行疗效评估的25位患者中，有6位患者表现出部分缓解，ORR（客观缓解率）为24％（持续缓解时间范围为2+到11.1+月），DCR（疾病控制率）为44%。肿瘤缓解的患者包括三阴乳腺癌、胃癌、结直肠癌等。
安全性方面，AK104的3级及以上治疗相关AE（不良反应）发生率只有10.9%，3级及以上免疫相关AE发生率为3.63%，患者耐受性良好。
AK104在澳洲的初步成绩不错，目前国内也正在进行Ib/II临床试验，纳入肝癌、食管癌、宫颈癌等晚期实体瘤患者。
除了AK104，全球还有多种免疫双特异抗体在研发，其中以M7824处在研发最前线，期待这些“二代PD1”给肿瘤治疗带来革新！
M7824最高ORR高达85.7%，四款国内“二代PD1”进入临床！
M7824是PDL1和TGF-β双特异抗体。I期开放性进行中的临床试验纳入了80例既往铂类化疗进展的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者。入组患者不允许既往接受过免疫治疗。患者按1:1随机接受500mg或1200mg（2期临床推荐剂量）的M7824治疗。78.8%的患者既往接受过一线治疗，其余接受过二线及以上治疗方案。
在总人群中，ORR为21.3%，DCR为40%，中位DOR（缓解持续时间）为14.1个月。500mg及1200mg剂量组的ORR分别为17.5%和25%，DCR分别为32.5%及47.5%，中位DOR分别为14.1个月和未达到。根据PDL1表达进行分层，PDL1阳性患者的ORR为27.6%。在PDL1高表达患者中，ORR可以达到61.5%，其中在1200mg组的ORR甚至飙到85.7%！M7824的疗效根据PDL1表达升高，获益也越来越明显。
总人群的中位PFS（无进展生存期）为1.6个月，1年PFS率为20.1%。500mg及1200mg组的PFS分别为1.4个月和2.7个月。在500/1200mg剂量组都观察到，随着PDL1表达升高，PFS逐渐延长。在1200mg组中，PDL1表达阳性患者的中位PFS为9.5个月，PDL1高表达患者可以达到15.2个月。
总人群的中位OS（总生存期）为13.6个月，500mg/1200mg组的OS分别为10.9个月和15.6个月（1年生存率为44.6%和65.5%）。两个剂量组的OS也随着PDL1表达升高而升高。在1200mg组中，PDL1阳性及PDL1高表达的患者OS都未达到。
1. 四大国产“二代PD1”进入临床研究
① PD1/PDL1双抗：信达IBI318进入临床试验，全球领跑
2019年上旬，信达的PD1/PDL1双抗IBI318新药临床试验(IND)申请，近日已获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，拟在患者体内开展针对血液肿瘤及晚期实体瘤的临床试验。据悉，IBI-318是由礼来公司与集团共同发现，并由集团负责在中国进行开发。IBI318同时阻断PD-1及PDL1信号转导途径，并增强免疫突触的形成，从而加强抗肿瘤活性。该药为全球首个PD1/PDL1双抗类在研药，也是国产新药，非常值得期待。
② PDL1/TGFβ双抗：恒瑞SHR-1701已经步入临床
恒瑞医药的在研双特异性抗体SHR-1701可同时靶向于PD-L1和TGF-β两个靶点，机制与M7824类似，目前处于Ⅰ期临床研究阶段（CTR20181823），用于治疗晚期恶性实体瘤患者，这是首家进入临床阶段的国产“2代PD1”，在国外已经进行到了II期研究。我们共同期待国产新一代PD1日后带来的惊喜。
③ PD1/CTLA4双抗：两个国产药进入临床，PD1/CTLA-4双抗抗癌活性优于PD1单药！
近日，齐鲁制药集团首个MabPair组合抗体技术生物新药QL1706宣布启动中国Ⅰ期临床试验，该药为PD1与CTLA-4的双抗。上文提到的，国内康方生物的AK104是PD1/CTLA4双抗，1期临床试验已经在进行。
展 · 望
目前，全球免疫双抗类药物研究火热，不同靶点的双抗药物都在研发中，其中以PD1、CD19、CTLA4、PDL1等靶点为最多见。期待这些新药未来能把肿瘤治疗再推向另一巅峰，开创出全新的高效治疗时代！
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