人體由數十億個細胞組成，每個細胞都是通過其分子之間無數次的相互作用來維持的。但是，哪些相互作用可以維持健康？又有哪些相互作用會導致疾病呢？
為了回答這些問題，科學家們需要一個基因編碼蛋白之間相互作用的參考圖譜，也可以稱為一個相互作用圖。經過近十年的努力，人類蛋白質圖譜現在已經在美國、加拿大、西班牙、比利時、法國和以色列的 80 多名研究人員共同努力下問世。
這項由 Dana-Farber 癌症研究所 Marc Vidal、David E Hill 和 Michael A Calderwood 以及多倫多大學 Donnelly 細胞與生物分子研究中心的 Frederick P Roth 共同領導的研究成果，於 2019 年 4 月在 bioRxiv 上發佈，4 月 8 日正式發表在國際頂級期刊《自然》上。
研究人員表示，通過了解蛋白質之間的相互作用如何誘發疾病，可以揭示癌症和類似 COVID-19 這樣的傳染病背後的機制。
揭示疾病背後的機制
人類有大約 20000 個蛋白質編碼基因，但是科學家對他們編碼的大多數蛋白質知之甚少。幸運的是，由於“關聯犯罪”（guilt by association）原理，這些信息可以從相互作用數據中收集。根據這一原理，具有相似相互作用夥伴的兩種蛋白質可能參與相似的生物過程。
人類參考相互作用組（Human Reference Interactome ,HuRI）圖譜是一個系統的全蛋白質組參考，將基因組變異與表型結果聯繫起來。
Sinai 衛生系統 Lunenfeld-Tanenbaum 研究所的高級科學家 Roth 表示：“我們可以使用 HuRI 圖譜來預測蛋白質的功能。人們可以查找自己感興趣的蛋白質，並從與之相互作用的蛋白質中獲得有關其功能的線索。”
這些數據已經揭示了一些重要的見解，例如人類蛋白質在細胞中的新作用以及在分子水平上引發疾病的問題。從這個方面上來講，HuRI 已經揭示了與程序性細胞死亡、細胞貨物釋放和其他過程有關的蛋白質新功能。
並且，通過將蛋白質相互作用數據與組織特異性基因表達相結合，研究小組已經能夠識別出不同組織發育和維護背後的蛋白質網絡，從而揭示出包括癌症在內的多種遺傳疾病以及潛在傳染病的新治療靶點。
此外，以 HuRI 為例，他們還能夠看到引起疾病的蛋白質變體如何導致網絡重新連接，從而揭示這些特定疾病背後的分子機制。
組織特異性疾病的均勻表達致病蛋白的網絡鄰域被發現與 HuRI 中的 TiP 蛋白相互作用
Dana-Farber 癌症研究所癌症系統生物學中心（CCSB）科學總監 Mike Calderwood 博士說：“基因組測序可以確定個體攜帶的變異，這些變異使他們容易患某種疾病。但是，它並不能揭示該病的病因。蛋白質相互作用的改變是疾病發生的一種可能機制，該圖譜為研究相關變異對蛋白質-蛋白質相互作用的影響提供了一個起點。”
多倫多和波士頓的研究小組先前進行了兩項較小的研究，總共繪製了約 14000 種蛋白質相互作用。現在，HuRI 已覆蓋幾乎所有人類蛋白質基因編碼的蛋白質，並將圖譜擴大了四倍。
迄今最大的相互作用圖譜
Dana Farber 癌症研究所癌症系統生物學中心主任兼團隊負責人 Marc Vidal 表示：“自 20 世紀 90 年代中期以來，我們的合作團隊就提出了相互作用基因組圖可以揭示生活基本方面的想法。”
人類基因組計劃為我們提供了細胞的“部分列表”，但是隻有當我們能夠理解這些部分如何結合或相互作用時，人們才能真正開始理解細胞的工作方式以及它們可能在誘發疾病中所發揮的作用。
Marc Vidal 補充到：“我們的論文描述了第一個人類相互作用參考圖，它構成了一個信息支架，可以更好地瞭解錯誤的基因如何導致癌症等疾病，同時也可以理解導致新冠肺炎（COVID-19）的病毒如何與宿主人類蛋白質相互作用。”
根據《自然》雜誌上的文章所述， HuRI 映射了 8275 種人類蛋白之間的 52569 種相互作用，是同類產品中最大的。
為了繪製 HuRI，研究人員將幾乎所有人類蛋白質成對共同表達在酵母細胞中。當兩種蛋白質相互作用或相互結合時，它們形成促進酵母細胞生長的分子開關，表明發生了相互作用。
人類蛋白質之間的成對相互作用 圖源：KATJA LUCK ET AL
該團隊測試了 17500 種蛋白質之間所有可能的成對組合，以瞭解它們相互作用的能力。每種分析都重複了三次，總計達到了驚人的 30 億次單獨測試。
結果表明，在 8000 多種蛋白質之間產生了約 53000 個高度可信的二元相互作用，並且這種相互作用已通過其他方法進行了驗證，且大多數相互作用以前從未被發現過。
儘管是迄今為止同類圖譜中最大的一張，但該圖譜仍然不夠完整，只佔所有人類蛋白質相互作用的 2% 到 11％。Roth 表示，錯過許多相互作用的原因之一可能是因為酵母細胞缺乏某些人類特有的分子。
儘管有這些限制，HuRI 仍然使人類蛋白質之間已知的相互作用的數量大幅增加，並將成為研究界的重要資源。
自從 2019 年 4 月研究人員在 bioRxiv 上發佈 HuRI 以來，已經有 15000 人訪問了由 Miles Mee、Mohamed Helmy 和 Gary Bader 建立的數據門戶網站。
Roth 表示：“已經有很多人下載了整個數據集，所以我想我們會看到先前論文的迭代。”
參考資料：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2188-x
https://www.eurekalert.org/emb_releases/2020-04/uot-wlm040520.php
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