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文 | 學術頭條
一直以來，人類對抗癌症就有兩條最有效的路線，一是早發現，二是早治療。多數癌症如果能在病發早期階段就被診斷出來，並積極開展治療，那麼病患存活率將會極大提升。
為更好實現早發現早治療的目標，世界各地的科學家們都在尋找新的癌症早篩技術，去年，英美多家機構還專門成立了 “癌症早期檢測國際聯盟”，以開發新方法和技術提升早期癌症診斷能力，提高病患存活率。
檢測腫瘤釋放進入血液中的遊離 DNA（cfDNA，cell-free DNA），是近年來一種極具潛力的癌症檢測方法。在腫瘤中，DNA 甲基化水平會發生顯著的變化，通過檢測 cfDNA 的甲基化水平，來進行癌症檢測也成為科學家們的一個重要研究方向。
3 月 31 日，在國際經典腫瘤學臨床期刊《腫瘤學年鑑》（Annals of Oncology）發表的一篇論文中，研究人員開發出一種針對癌症的血液檢測方法，可以一次性準確檢測出 50 多種癌症類型，並且可以在患者沒有任何臨床症狀之前，識別出癌症病灶。
研究人員表明，該檢測方法最終可用於國家癌症篩查計劃，其癌症檢測的假陽性率為 0.7％，這意味著癌症患者使用該技術的誤檢率還不到 1％。
相比之下，在當前的乳腺癌篩查計劃中，大約有 10％ 的女性會被錯誤地鑑定為癌症患者。
而且，這種檢測方法能夠預測 96% 的樣本中癌症起源的組織，準確率達 93%。
機器學習識別 DNA 甲基化
腫瘤會將 DNA 釋放到血液中，從而形成遊離 DNA（cfDNA）。但是，由於血液中的 cfDNA 也可能來自其他類型的細胞，因此也就很難精確地找到哪些 cfDNA 來自腫瘤。
在這項研究報告中，研究人員在血液檢測過程中分析了 cfDNA 的 “甲基化” 化學變化。DNA “甲基化” 通常會抑制基因表達，異常的甲基化模式和由此導致的基因表達的變化，將促進腫瘤的生長，因此 cfDNA 中甲基化的特徵信號，具有檢測和定位癌症的潛力。
在該研究中，血液檢測的目標是針對人類基因組中 3000 萬個甲基化位點中的大約 100 萬個，根據分析腫瘤釋放的 cfDNA 的甲基化模式，使用機器學習分類器算法，來預測癌症的存在與否及其類型。
從一次抽血中識別出超過 50 種癌症類型的癌症狀態，以及細胞癌變的起源組織。從未患癌症（上部流程）或患癌症（下部流程）的血液樣本中分離出遊離 DNA，並進行靶向甲基化測序分析。識別甲基化（紅色）或未甲基化（藍色）CpG 區域的測序結果，作為輸入變量輸入一個機器學習模型，來識別癌症的存在與否，並識別癌變組織的來源。
研究使用的機器學習模型，通過一個含有 cfDNA 癌症和非癌症信號的甲基化數據庫進行訓練，這一數據庫被認為是目前世界上最大的甲基化數據庫，它屬於參與這項研究的美國加利福尼亞州 GRAIL 公司。
該論文的通訊作者、美國德克薩斯州美國腫瘤學（US Oncology）負責人 Michael Seiden 博士說：“我們早期的研究表明，甲基化方法在檢測所有臨床階段的多種致死性癌症類型，和識別癌症起源組織方面，都優於全基因組和靶向測序。這種方法允許我們識別基因組中信息最豐富的區域，而這些區域恰好是該研究進行精確甲基化測序的目標。”
來自 6689 位未經治療的參與者的血液樣本被分為訓練集和驗證集，包括 2482 例癌症患者和 4207 例未患癌症的參與者。其中，有 4316 名參與者的結果可供分析：訓練集 3052 位參與者中，癌症患者 1531 位，未患癌症的參與者 1521 位；驗證集 1264 位參與者中，癌症患者 654 位，未患癌症的參與者 610 位。超過 50 中癌症類型包含其中。
該研究使用的機器學習模型通過分析參與者的血液樣本，來識別 DNA 甲基化變化，並將樣本數據分類為癌症或非癌症兩類，來識別癌症起源的組織。
研究人員發現，分類器在訓練集和驗證集中的檢測性能都是一致的，在驗證集中的假陽性率為 0.7％。在最致命的肛門癌、膀胱癌、腸癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、肝膽管癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌、淋巴瘤和白細胞癌（例如多發性骨髓瘤）12 種癌症中，整個臨床 I、II 和 III 期的真陽性率為 67.3％。在所有 50 多種癌症中，臨床 I、II、III和IV 期的真陽性率分別為 18％、43％、81％和 93％。
開發易於操作的篩查工具的第一步
Seiden 博士說：“這些數據支持了這種靶向甲基化檢測的能力，有效地滿足了我們認為可以用於廣泛人群篩查的多癌症早期血液檢測的基本要求，其中包括：通過一項假陽性率極低的單一檢測方法來檢測多種致命癌症類型的能力；準確識別癌症在體內位置的能力。這些將為衛生保健人員提供下一步診斷和護理步驟的指導。”
“考慮到一直以來癌症為整個社會帶來的沉重負擔，我們將繼續探索這種檢測可能在早期階段篩查癌症的可能性，並通過擴展研究，潛在地減少患者因無法進行篩查或篩查不良而死於癌症的可能性。據我們所知，這是針對有或沒有癌症的參與者進行的最大旨在開發和驗證一種用於早期發現多種癌症血液檢測方法的臨床基因組學研究。”
這項研究由血液檢測製造商 GRAIL 公司資助，研究人員正繼續在美國（STRIVE 和 PATHFINDER 研究）和英國（SUMMIT 研究）的大型前瞻性研究中驗證該檢測方法，並檢查其篩查人群的可行性。
循環遊離基因組圖譜研究（CCGA）研究的優勢在於，它包括來自北美 142 家診所的 15,000 多名參與者，從而確保結果可推廣到不同人群。
不過，研究人員也承認，CCGA 研究的侷限性包括：所有癌症參與者均已被診斷出癌症；並非所有患者均已隨訪一年，這是確保非癌症參與者準確性所必需的條件之一；並且在檢測由人類乳頭瘤病毒（HPV）驅動的癌症起源組織方面出現了一些錯誤，例如子宮頸癌、肛門癌和頭頸癌。
《腫瘤學年鑑》主編、法國維勒瑞夫古斯塔夫・魯西研究所研究主任 Annals of Oncology 表示：“這是一項具有里程碑意義的研究，也是開發易於操作的篩查工具的第一步 。儘早發現超過 50％的癌症，每年就可以在全球範圍內挽救數百萬人的生命。”
"Sensitive and specific multi-cancer detection and localization using methylation signatures in cell-free DNA", by M.C. Liu et al. Annals of Oncology. doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.02.011
ClinicalTrials.gov numbers: NCT03085888, NCT03934866, NCT04241796.
https://www.eurekalert.org/emb_releases/2020-03/esfm-bta032720.php
https://www.newscientist.com/article/2239011-blood-test-shows-promise-for-detecting-the-deadliest-cancers-early/
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