3.18
大咖訪談 對抗乙肝
參與愛肝行動，共創美好前程
在“3.18全國愛肝日”期間，為幫助廣大肝友對抗乙肝，響應“參與愛肝行動，共創美好前程”的主題，肝膽相照平臺特邀首都醫科大學附屬北京地壇醫院謝雯教授、首都醫科大學附屬北京佑安醫院柳雅立主任親臨直播間，暢談乙肝。直播現場十分火爆，為幫助大家更好的學習，肝膽相照整理了現場問題，現分享給大家！
Q
1.新版指南放寬了抗病毒適應症？哪些乙肝病毒攜帶者需要抗病毒治療？
提問
A
新版指南的確放寬了抗病毒治療的適應證。新版指南放寬治療適應證的目的是希望通過這個策略，使更多的患者獲得抗病毒治療，最終降低肝硬化失代償和肝癌的發生。
哪些乙肝病毒攜帶者需要抗病毒治療？簡單歸納為幾個重要的數字：20、30、40，說明關鍵評估指標的更新。
即：HBV DNA＞20 IU/ml；年齡超過30 歲；轉氨酶＞40 U/L。
新版指南中，對於慢乙肝的治療流程如下：【點擊查看大圖】
圖1：慢性乙型肝炎防治指南（2019版）.中華傳染病雜誌.2019;37(12):711-736.
患者可以用手機掃描上方二維碼，進行間的的自測評估，以便於瞭解是否需要抗病毒治療，並前往醫院尋求醫生的專業診治。
回答
Q
2.HBV DNA病毒定量升高，是否屬於疾病惡化？
提問
A
需要確認患者HBV DNA定量升高有多長時間。
如果還在使用的是拉米夫定、阿德福韋酯或替比夫定這些二線藥物的患者，建議儘早更換為一線抗病毒治療藥物。
隨著強效低耐藥藥物的應用，NAs長期治療出現耐藥發生率大幅降低。如果在治療過程中出現HBV DNA定量較治療中最低值升高＞2logIU/ML，需要排除依從性問題（例如是否隨藥物同服、是否有漏服等問題導致病毒定量的升高）後，需及時給予挽救治療，並進行耐藥檢測。
如若發生耐藥，挽救治療推薦如下圖所示：
慢性乙型肝炎防治指南（2019版）.中華傳染病雜誌.2019;37(12):711-736.
回答
Q
3.母親肝癌，自己乙肝病毒攜帶，目前轉氨酶正常，需要有哪些注意事項？
提問
A
剛才在介紹指南抗病毒指徵的時候，有提到需要依據血清HBV DNA、ALT水平和肝臟疾病嚴重程度，同時需結合年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進展風險，決定是否需要啟動抗病毒治療。建議定期隨訪。
母親如果罹患肝癌，自己又是病毒攜帶者，HCC的風險較一般的乙肝患者高。
•如果年齡已經超過30歲，建議儘早啟動抗病毒治療。
•年齡如果小於30歲，建議定期去醫院複診，由醫生根據情況來動態評估，是否需要抗病毒治療。
•年齡如果小於30歲，但符合以下任何一種條件，也應該在醫生指導下儘早開展抗病毒治療：失代償期肝硬化、肝衰竭、原發性肝細胞癌、乙型肝炎肝抑制、免疫抑制劑的使用、合併HCV且使用DAA抗病毒治療。
回答
Q
4.肝硬化患者，病毒檢測不到，是否可以停藥？
提問
A
不推薦停藥。
對於乙肝肝硬化患者，推薦使用進口的HBV DNA高敏檢測試劑（羅氏或雅培，檢測下限<20 IU/ml），以更好地評估疾病進展風險。同時要作好積極隨訪，定期檢查肝功能。
指南推薦肝硬化患者長期服用抗病毒藥物，儘量避免停藥。長期治療可改善乙型肝炎肝硬化患者的組織學病變，顯著降低肝硬化併發症和HCC的發生率，降低肝臟相關和全因病死率。
選擇抗病毒治療方案的時候，推薦選擇一線強病毒抑制的藥物。
目前越來越多研究顯示，三個一線治療藥物降低HCC風險或存在差異，替諾福韋（TAF/TDF）或比ETV在降低HCC風險有更好的獲益。推薦肝硬化患者使用TAF/TDF抗病毒治療。
HCC=肝細胞癌；CHB=慢乙肝；HR：危害比；SHR：子分佈危害比；CI：可信區間
1.Jonggi Choi, et al. JAMA Oncol. 2019 Jan; 5(1): 30–36.
2.Cheuk-Fung Yip T, et al. Gastroenterology. 2020 Jan;158(1):215-225
3.Teng YX, et al. Gut. 2019 Dec 16. pii: gutjnl-2019-320326.
4.Yao-Chun Hsu, et al. AASLD. 2019. Number: 0459
5.Won-Mook Choi, et al. AASLD. 2019. Number: 0484
6.Kuo-Chin Chang , et al. AASLD. 2019. Post number 0603
7.W. Ray Kim, et al. AASLD. 2019. Number: 0478
回答
Q
5.三個一線治療藥物TAF、TDF、ETV之間有什麼差異嗎？慢乙肝的初治患者，選擇哪個藥物比較好？
提問
A
TAF、TDF、ETV這三個藥物都是各國指南推薦的一線強效抗病毒藥物。
在初治CHB患者中，ETV治療5年的累計耐藥發生率為1.2％。在拉米夫定難治性（指LAM治療期間，發生LAM耐藥，或HBV DNA復現或持續可檢測到(300 copies/mL)）的患者，5年耐藥累計發生率則升至51%。
TDF是強效抑制病毒的藥物，8年臨床研究數據顯示0耐藥。然而近年來也有報道顯示，長期使用TDF的患者，有出現骨骼和腎臟功能損傷報道，因此指南提出對於採用TDF治療的患者，每6-12個月檢測一次血磷水平、腎功能，有條件者可監測腎小管早期損傷指標。
丙酚替諾福韋（TAF）是全新一代的替諾福韋TFV的前體藥物，可以說是TDF的升級版。用不到1/10TDF的劑量，即可達到同樣的強效抑制病毒的能力，迄今為止沒有發現TAF的相關臨床耐藥。且骨腎安全性顯著優於TDF 。
當ETV和TDF用於肌酐清除率＜50 ml/min患者時，均需調整劑量；TAF用於肌酐清除率＜15 ml/min且未接受透析的患者時，無推薦劑量；其餘情況均無需調整劑量。
目前越來越多研究顯示，三個一線治療藥物降低HCC風險或存在差異，替諾福韋（TAF/TDF）或比ETV在降低HCC風險有更好的獲益。
回答
Q
6.堅持ETV抗病毒藥物治療幾年了，乙肝病毒轉陰了，但轉氨酶一直在50-60之間徘徊，要不要換藥？
提問
A
乙肝病毒轉陰，是用什麼檢測下限的檢測試劑？國際指南推薦的完全病毒學應答的標準為HBV DNA<10 IU/ml，而在中國由於各地醫療水平的不一樣，檢測標準因試劑不同而有所不同。推薦用進口試劑進行高敏檢測，以判斷病毒是否完全陰轉。
轉氨酶一直沒有復常，要排查是否存在ALT升高的其他原因：其他病原體感染、藥物或毒物服用史、酒精服用史、脂肪代謝紊亂、自身免疫紊亂、肝臟淤血或血管性疾病、遺傳代謝性肝損傷、全身性系統性疾病。
有研究顯示，ETV與TDF的ALT復常率相當，然TAF的轉氨酶復常率高於TDF，也可以考慮使用TAF。
回答
Q
7.服用拉米夫定6年沒有發生耐藥，需要換藥嗎？換用ETV還是TDF/TAF好？
提問
A
各國指南已不推薦患者長期使用二線治療藥物，為了延緩疾病進展風險，建議儘早替換為一線的強效抗病毒藥物TDF/TAF。
對於這部分拉米夫定（或替比夫定）經治患者，需要避免ETV單藥續貫治療導致的耐藥發生（拉米夫定難治性的患者換用恩替卡韋單藥治療，5年耐藥發生率高達51%）。拉米夫定難治性的定義是LAM治療期間，發生LAM耐藥，或HBV DNA復現或持續可檢測到(300 copies/mL)
回答
Q
8.肝硬化患者，之前的乙肝病毒定量檢測一直用國產試劑（500 IU/ml），為什麼醫生建議我用進口的高敏檢測試劑（羅氏20 IU/ml）？
提問
A
採用國產試劑無法準確的檢測出患者乙肝病毒複製的低水平波動，無法良好的反映出低水平波動對遠期預後是否存在不良影響。
HBV-DNA是CHB患者HCC發生風險的一個獨立危險因素。全球各大指南數據--抗病毒治療HBV DNA越低越好（至少＜20 IU/mL）。HBV DNA水平越低，越早降至20 IU/ml以下，肝細胞癌發生風險越低。
中國香港地區回顧性隊列研究顯示，獲得完全病毒學應答(HBV DNA<20 mL)可以顯著降低疾病進展風險。（Yip TC, et al.J Hepatol.2019 Mar;70(3):361-370.）。
一項韓國的回顧性隊列研究，共納入875例ETV單藥治療至少一年的初治慢乙肝患者，其中377例為LLV患者（低水平病毒血症: HBV DNA<2000 IU/ml，但持續或間斷性HBV DNA可測）。研究隨訪中位時間4.5年，評估患者接受ETV治療後發生HCC的情況。完全病毒學應答可顯著降低肝硬化患者累積HCC發生率。
回答
Q
9.乙肝肝硬化晚期和肝癌可以服用抗病毒藥物嗎？
提問
A
乙肝肝硬化晚期和肝癌可以服用抗病毒藥物，推薦患者積極地抗病毒治療。
選擇各國指南推薦的強效低耐藥的藥物進行抗病毒治療，可以最大程度地延緩疾病進展和降低肝癌發生風險。
對於失代償期肝硬化患者，可根據患者的具體情況用藥。失代償期肝硬化患者，因為本身的機體情況特殊，容易出現乳酸酸中毒、肝腎不良反應的風險更高，服用口服抗病毒藥物期間應嚴密監測肝腎功能。
乙肝相關HCC患者，若HBsAg陽性，建議應用ETV、TDF或TAF進行抗病毒治療。HCC術前儘早使用強效低耐藥的NAs以降低ＨＢＶ ＤＮＡ水平；術中無肝期應靜脈注射HBIG；術後除了長期應用NAs，還應聯合應用低劑量HBIG持續0.5～1年，此後再繼續單用NAs。
有研究顯示，NAs治療可減少根治術後HCC複發率，降低死亡率，提高無病生存時間。
回答
Q
10.最好的藥要放在後面用，否則TAF耐藥了還有藥可以治療嗎？
提問
A
最好的藥物建議最先使用。
參照最新的歐美及中國乙肝指南，TAF是被推薦為慢性乙肝的首選抗病毒藥物之一。TAF作為最新一代的口服抗病毒藥物，不僅可以快速強效降病毒，還可以儘快使轉氨酶ALT恢復正常，從而降低肝硬化和肝細胞癌風險，同時還能減少腎臟和骨骼的毒副作用。現有臨床研究顯示，截至144周TAF臨床耐藥率為零。
如果已經有LAM或者LDT治療史的患者，使用ETV可能會有耐藥的風險，建議使用TDF/TAF。
目前也有研究顯示，三個一線治療藥物降低HCC風險或存在差異，TAF或在降低HCC風險有更好的獲益。儘早啟用TAF抗病毒治療，或能降低更多疾病進展風險。
回答
Q
11.乙肝相關腎功能損傷風險具體有哪些？對於乙肝伴腎損風險的患者，抗病毒用藥有哪些推薦？
提問
A
根據EASL 2017慢乙肝指南發現，腎損害高危因素包括：失代償肝硬化，肌酐清除率<60 mL/min，控制不佳的高血壓、蛋白尿，未控制的糖尿病，活動性腎小球腎炎，同時應用腎毒性藥物，或實體器官移植等。APASL 2020上公佈的一項研究中顯示，400例亞裔患者中有一種以上腎功能損傷危險因素的比例達到了72%。
建議在治療前與治療中監測患者腎功能，採用ADV/TDF者，每6～12個月檢測一次血磷水平、腎功能，有條件者可推薦監測腎小管早期損傷指標（其中β2-MG、視黃醇結合蛋白、α1-MG這三個指標最為敏感），口服核苷酸類藥物導致的腎損，其腎小管指標變化更早於腎小球指標的變化，是腎小球濾過功能變化的預警指標。
一旦確診為腎功能不全，應及時停藥並改用其他藥物，同時給予積極的相應治療干預。如果患者已經出現了骨腎損害或具有高危因素，可儘快換用TAF。
除TAF以外，其餘NAs在eGFR<50 mL/(min･1.73m2體表面積)患者中均需調整劑量。
（TAF用於肌酐清除率<15 mL/min且未接受透析的患者時，無推薦劑量，其餘情況均無需調整劑量）
回答
專家簡介
柳雅立 主任
首都醫科大學附屬北京佑安醫院丙肝和中毒性肝病科副主任
從事感染與傳染性疾病的臨床和基礎工作20年
主要研究方向為病毒性肝炎的發病機制、抗病毒治療的影響因素及其療效預測、病毒性肝炎分子生物學研究等
中華醫學會肝病學會北京分會委員兼工作秘書
北京市肝病學會乙肝學組成員
近5年來參與國家十二五及十三五重大科技專項課題、國家自然科學研究基金項目、全球多中心臨床研究項目及北京市科技項目等共計7項，發表SCI及核心期刊收錄文章10餘篇
專家簡介
謝雯 教授
北京醫學會肝病學分會副主任委員
北京肝病學分會藥物性肝病學組組長
國家科技獎勵評審專家
國家發改委藥品價格評審中心評審專家
CFDA藥物評審委員
《中華肝臟病雜誌》《中華實驗和臨床感染病雜誌(電子版)》《中國肝臟病雜誌（電子版）》《肝臟》《臨床肝膽病雜誌》《中國醫刊》《中國臨床醫生》等多家雜誌編委
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