嵌合抗原受體（CAR）T（CAR-T）細胞療法已引發血癌治療變革，但在治療實體瘤方面面臨挑戰。如今，在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院等研究機構的研究人員也許有一種替代T細胞療法的方法來克服這些挑戰。他們的研究表明對巨噬細胞---一種吞噬體內入侵者的免疫細胞---進行基因改造可能是開發有效治療實體瘤的細胞療法的關鍵。他們能夠證實這些經基因改造後表達CAR的巨噬細胞（CAR-M）可以殺死實驗室人類樣品和小鼠模型中的腫瘤。這項概念驗證研究的結果於2020年3月23日在線發表在Nature Biotechnology期刊上，論文標題為“Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy”。
圖片來自Nature Biotechnology, 2020, doi:10.1038/s41587-020-0462-y
這項研究中的方法與CAR-T細胞療法密切相關。在CAR-T細胞療法中，從患者體內提取出的T細胞（另一種免疫細胞）經基因改造後表達CAR來對抗癌症。但是，這種新的方法具有一些關鍵差異。最重要的是，它以巨噬細胞為中心，巨噬細胞吞噬入侵的細胞，而不是像T細胞那樣將其靶向破壞；T細胞更像是太空入侵者（Space Invaders）遊戲，而巨噬細胞更像是吃豆人（Pac-Man）遊戲。
巨噬細胞與T細胞的另一個主要區別在於它們是身體對病毒感染的第一反應者。從歷史上看，這在試圖對它們進行基因改造來攻擊癌症方面提出了挑戰，這是因為巨噬細胞不易被基因療法和細胞療法中使用的標準病毒載體轉染。
論文通訊作者、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院血液腫瘤學助理教授、賓夕法尼亞大學艾布拉姆森癌症中心成員Saar Gill博士說，“多年來，我們已經知道如何對T細胞進行基因改造來做到這一點，但是巨噬細胞天生對我們在CAR-T細胞中使用的病毒載體轉染具有抵抗力，這一事實提出了一個獨特的挑戰。在這項研究中，我們利用一種嵌合腺病毒載體成功地克服這一挑戰。”
事實上，這種抗病毒特性帶來了另一個意想不到的好處。巨噬細胞通常是被癌症招募的首批細胞之一，它們被用來幫助而不是吞噬腫瘤。但是，Gill及其研究團隊發現在導入病毒載體後，這些經過基因改造的巨噬細胞不僅表達CAR，而且還轉化為高度促炎性細胞。這種轉化允許巨噬細胞抵抗腫瘤的招募。
這些研究人員說，CAR-M細胞在發起攻擊時也可能能夠刺激免疫系統的其餘部分，這可能為觸發更強的免疫反應打開大門。
論文第一作者Michael Klichinsky博士說，“設法讓人體的強大免疫系統的其餘部分加入戰鬥中意味著所產生的影響比細胞療法本身更大，因此我們的未來研究將包括努力更好地瞭解這種可能性，以及我們如何可能能夠利用這一點來殺死癌症。”
這篇論文代表了Klichinsky在Gill實驗室的研究生生涯的頂峰。基於CAR-M細胞方法，Klichinsky和Gill隨後共同創立了一家名為Carisma Therapeutics的公司。
參考資料：
1.Michael Klichinsky et al. Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy. Nature Biotechnology, 2020, doi:10.1038/s41587-020-0462-y.
2.CAR macrophages go beyond T cells to fight solid tumors
https://medicalxpress.com/news/2020-03-car-macrophages-cells-solid-tumors.html
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